GHID 18/10/2010 (2024)

Anexa nr. 1

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

1. 1. Introducere

2. 2. Scopul tratamentului

3. 3. Evaluare clinică şi factori care influenţează decizia terapeutică

4. 4. Recomandările de tratament EULAR

5. 5. Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce

6. 6. Metode de tratament

   1. 6.1. Farmacologic:

      1. 6.1.1. Terapia remisivă clasică :

         1. A. Generalităţi

         2. B. Metotrexat

         3. C. Leflunomide

         4. D. Sulfasalazina

         5. E. Antimalarice de sinteză

         6. F. Ciclosporina

         7. G. Săruri de Aur

         8. H. D- penicilamina

         9. I. Azatioprina

         10. J. Ciclofosfamida

      2. 6.1.2. Terapii biologice

         1. A. Terapii antiTNFalpha şi IL6

            1. A.1. Criterii de includere

            2. A.2. Scheme terapeutice

            3. A.3. Evaluarea răspunsului la tratament

            4. A.4. Criterii de excludere

         2. B. Terapia anti CD20

            1. B.1. Criterii de includere

            2. B.2. Scheme terapeutice

            3. B.3. Evaluarea răspunsului la tratament

            4. B.4. Criterii de excludere

         3. C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T

            1. C.1. Criterii de includere

            2. C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarearăspunsului la tratament

               C. 4. Criterii de excludere

      3. 6.1.3. Terapia simptomatică

         1. A. Antinflamatoare nesteroidiene

         2. B. Hormoni glucocorticoizi

            6.2 Tratamentul chirurgical

            6.3. Recuperare şi reeducare funcţională

7. 7. Monitorizarea activităţii bolii precum şi a eficienţei toleranţei programului terapeutic

8. 8. Terapia poliartritei reumatoide în sarcină

1. 1. INTRODUCERE

   Poliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv şi deformant, însoţită de multiple manifestări sistemice.

   PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalenţă de aproximativ 1% în populaţia generală, putându-se estima un minim de

   200.000 bolnavi în ţara noastră. Incidenţa anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei şi 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbaţi.

   Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) şi afectare polisistemică. Majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucţie articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoţite de deficit funcţional şi reducerea speranţei de viaţă.

   Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicaţiile PR, spitalizare, intervenţii chirurgicale şi reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depăşesc cu mult costurile determinate de consultaţiile medicale şi tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficienţa economică a profilaxiei şi tratamentul precoce, faţă de cel tardiv.

2. 2. SCOPUL TRATAMENTULUI

   În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaşte nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.

   Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum şi utilizarea la timp a agenţilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activităţii bolii, a eficienţei programului terapeutic şi a toxicităţii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.

   Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară şi seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asem*nea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluţia în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor

   reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce

   şi agresivă.

   Deşi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.

   Remisiunea se defineşte ca fiind absenţa:

   • • durerii de tip inflamator şi a simptomelor de inflamaţie sinovială

   • • redorii matinale

   • • asteniei

   • • modificării reactanţilor de faza acută (VSH si PCR)

   • • progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

   În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a:

   • • controla activitatea bolii

   • • reduce durerea şi simptomele inflamaţiei sinoviale

     • • menţine capacitatea funcţională de gestică uzuală şi muncă

     • • menţine calitatea vieţii

     • • încetini evoluţia leziunilor articulare

3. 3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile

   ACR:

   1. 1) redoare matinală: la nivelul şi în jurul articulaţiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;

   2. 2) artrită în cel puţin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacţie de ţesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele

      14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaţiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene

      (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga;

   3. 3) artrită a articulaţiilor mâinilor: cel puţin o zonă articulară tumefiată (conform definiţiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;

   4. 4) artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a aceloraşi arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;

   5. 5) noduli reumatoizi: subcutanaţi, dispuşi deasupra proeminenţelor osoase, suprafeţelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observaţi de un medic;

   6. 6) factor reumatoid (FR) seric: evidenţierea unei cantităţi anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puţin de 5% dintr-o populaţie martor de subiecţi sănătoşi;

   7. 7) modificări radiologice: leziuni tipice pentru PR evidenţiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulaţiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).

   Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni.

   Pentru diagnosticul PR este necesară prezenţa a minim 4 din cele 7 criterii.

   Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opţiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ţine cont de particularităţile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacţiilor adverse şi

   monitorizarea lor, de costul terapiei precum şi de preferinţele bolnavului. Educarea pacientului este esenţială pentru stabilirea unui parteneriat între medic şi bolnav, care va contribui semnificativ la reuşita tratamentului.

   Momentul aplicării şi agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanţilor de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulaţii tumefiate, status funcţional alterat (apreciat prin HAQ), prezenţa manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

4. 4. RECOMANDĂRILE EULAR

   În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR

   Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoştinţe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică şi folosind ca fundamentare nivele de evidenţă unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:

   • ■ 1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă

   • ■ 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă

   • ■ 3a/3b: studii case-control

   • ■ 4: serii de cazuri

   • ■ 5: opinia experţilor.

     p*rnind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:

   • ■ A: studii consistente de nivel 1

   • ■ B: studii consistente de nivel 2-3

   • ■ C: studii consistente de nivel 4

   • ■ D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

     Grupul a formulat un număr de 4 principii universale şi 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă ştiinţifică ( metodologică) dar şi dintr-o perspectivă economică ( de cost-eficienţă ).

     Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:

   • ■ Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă

   • ■ Reumatologii sunt specialiştii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienţii cu PR

   • ■ Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient şi reumatolog

   • ■ PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât şi social (dpdv al pierderii capacităţii de muncă) , ambele aspecte trebuie luate în consideraţie de reumatologul curant.

   • ■ Recomandarea 1 ”iniţierea terapiei”: terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie iniţiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nvel de evidenţă neprecizat)

   • ■ Recomandarea 2 “ treat to target”: la fiecare pacient tratamentul

     trebuie condus astfel încât să se obţină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluţiei acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă şi frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A ).

   • ■ Recomandarea 3 “ primul remisiv”: methotrexatul trebuie să facă

     parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienţii cu AR activă (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B)

   • ■ Recomandarea 4 “ prime remisive alternative”: numai în caz de contraindicaţie sau intoleranţă la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidenţă I sau IIb, grad de recomandare B ).

   • ■ Recomandarea 5 “monoterapie versus terapia combinată” : la

     pacienţii naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).

   • ■ Recomandarea 6 “ glucocorticoizii “: glucocorticoizii pot fi utili ca

     terapie iniţială de scurtă durată în combinaţie cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).

   • ■ Recomandarea 7 “terapia biologică”: dacă ţinta terapeutică nu

     este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezenţa unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absenţa acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb , grad de recomandare B ).

   • ■ Recomandarea 8 “ terapia biologică”: La pacienţii care răspund

     insuficient la MTX şi/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B).

   • ■ Recomandarea 9 “ după eşecul unui blocant de TNF “: la

     pacienţii care au prezentat eşec la primul blocant TNF se vor încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept

     (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B)

   • ■ Recomandarea 10 “ AR refractară “: în caz de AR refractară

     severă sau de contraindicaţii la agenţi biologici sau remisivele sintetice menţionate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în consideraţie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menţionate anterior (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate ).

   • ■ Recomandarea 11 “ strategii terapeutice”: o strategie terapeutică

     intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu menţiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate ).

   • ■ Recomandarea 12 “ oprirea terapiei”: la pacienţii în remisie

     persistentă glucocorticoizii pot fi opriţi şi se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).

   • ■ Recomandarea 13 “ oprirea terapiei”: la pacienţii în remisie

     persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudenţă a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului şi pacientului (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă neprecizat, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).

   • ■ Recomandarea 14: în cazul pacienţilor naivi la remisive dar cu

     factori de prognostic nefavorabil se poate lua în consideraţie o terapie iniţială combinată cu MTX şi un biologic ( intervenţia nu este

     cost – eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A)

   • ■ Recomandarea 15 “ alţi factori “: în ajustarea terapiei, în afară de

   activitatea bolii, trebuie luaţi în calcul şi alţi factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidităţi şi problemele de siguranţă a tratamentului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate )

   

   Terapia de prima linie

   Methotrexat

   7,5-20mg/săpt

   Leflunomid

   20mg/zi

   Sulfasalazina

   2 g/zi

   Hydroxychloroquina

   400mg/zi

   Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi

   Azathioprina 100mg/zi

   

   Terapia de linia a-IIa

   -P.R. activă( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h

   -Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activă în continuare

   Terapia anti TNF a: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF a)

   Non responderi la unul sau mai mulţi blocanti TNF a:

   Rituximab Abatacept,Tocilizumab

   Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

5. 5. RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE

   Recunoscând semnificaţia majoră a diagnosticului precoce şi a iniţierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind managementul artritei precoce, definită ca o artrită precoce nediferenţiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă şi erozivă:

   1. 1) artrita se caracterizează prin tumefacţie articulară, însoţită de durere sau redoare. Pacienţii cu artrită a mai mult de o articulaţie trebuie trimişi şi consultaţi de medicul reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomelor.

   2. 2) examinarea clinică este metoda de elecţie pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.

   3. 3) excluderea altor boli decât PR necesită o anamneză şi un examen clinic detaliate, precum şi examene de laborator care să includă cel puţin: hemograma, examenul de urină, transaminazele şi Ac antinucleari.

   4. 4) la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsuraţi următorii factori ce indică o boală persistentă şi erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR şi Ac anti CCP, eroziunile radiologice

   5. 5) pacienţii aflaţi la risc de a dezvolta o artrită persistentă şi erozivă vor fi trataţi cât mai devreme cu agenţi remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc încă criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii

   6. 6) informarea pacienţilor privind boala, tratamentul şi evoluţia acesteia este importantă, putând fi folosite programe educaţionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilităţii şi păstrării capacităţii de muncă.

   7. 7) AINS pot fi prescrise la pacienţii simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal şi cardio-vascular

   8. 8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea şi inflamaţia articulară, putând fi administraţi, temporar, ca adjuvanţi în cadrul terapiei remisive. Administrarea locală poate fi utilizată pentru ameliorarea simptomatică locală.

   9. 9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază şi trebuie utilizat de primă intenţie la pacienţii cu risc de artrită persistentă.

   10. 10) Obiectivul principal al terapiei remisive este obţinerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluţiei bolii şi a reacţiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice

   11. 11) Intervenţiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaţională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică

   12. 12) Monitorizarea activităţii bolii trebuie să includă: NAD, NAT, evaluarea globală a activităţii bolii ( de către pacient şi medic), VSH şi CRP. Evaluarea activităţii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atâta timp cât nu a fost obţinută remisia. Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini şi antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluţie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcţională, de exemplu prin HAQ.

6. 6. METODE DE TRATAMENT

   1. 6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menţinerea funcţiei articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea şi reeducarea, terapia ocupaţională, metodele psihologice sunt menite să contribuie la conservarea integrităţii funcţionale a aparatului locomotor. În functie de

      principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), şi terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii .

      1. 6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S)

Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenţa pe termen lung evoluţia clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deşi rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare şi pierderea funcţiilor articulare.

Se consideră în prezent că toţi pacienţii cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS şi CS deşi poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare.

Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidenţierea eficienţei clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă.

Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină .

În condiţii speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacţiilor toxice severe şi uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.

De obicei medicamentele ce aparţin terapiilor de fond se administrează secvenţial (schema numita switch) , este însă posibilă şi tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica iniţierii tratamentul cu o combinaţie de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond şi la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step- up). Cele mai frecvente combinaţii sunt: MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină , MTX/agenţi biologici

Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide

Terapiile de fond pot controla evoluţia PR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obţine remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreţinere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicităţii o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariţiei unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanţie că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS şi a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.

1. 6.1.1. A. Methotrexatul

   Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient şi cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menţinere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoţindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici şi a statusului funcţional.

   Debutul acţiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei şi efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.

   MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbţia digestivă a MTX este deficitară şi din acest motiv, dacă se constată o eficienţă redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 şi 25

   mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcţie de răspunsul individual.

   În cazul unor intervenţii chirurgicale programate la bolnavii trataţi cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator şi va fi reluat la 10-14 zile după acesta.

   În cazul unor infecţii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienţii cu PR trataţi cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, şi se va administra un tratament antiinfecţios adecvat.

   Principalele reacţii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară şi hematologică.

   Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariţia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.

   Prevenirea acestor complicaţii se face prin evitarea administrării MTX la pacienţii care prezintă factori de risc favorizanţi : consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecţia cronică cu virus hepatitic B si C.

   Precautiile impuse de monitorizarea toleranţei hepatice la pacienţii trataţi cu MTX includ:

   1. A. La iniferea tratamentului:

      1. 1) pentru toţi pacienţii:

         • • teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) si C (VHC). În cazul infecţiilor virale ar fi utilă şi determinarea viremiei VHB sau VHC.

         • • alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică;

      2. 2) indicarea puncţiei bioptice hepatice se face în următoarele situaţii (în care se doreşte totuşi prescrierea MTX):

         • • istoric de consum exagerat de alcool;

         • • creştere persistentă a valorilor ALAT;

         • • infecţie cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenţei viremiei)

   2. B. Monitorizarea la 2-4 săptămâni în primele 6 luni de tratament sau la creşterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.

      Creşteri de <X2 normalul impun repetarea la 2-3 săptămâni, creşteri moderate (între X 2-3normalul) necesită reducerea dozelor iar creşteri peste X3 normalul impun întreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice.

   3. C. Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:

      1. 1) după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează

      2. 2) într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale

   4. D. Conduita funcfie de rezultatul biopsiei hepatice:

      1. 1) grad inflamaţie cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 şi/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) ---- se reia MTX şi se monitorizează ca la punctele B, C1 şi C2;

      2. 2) grad inflamaţie cu scor peste 6 şi/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX.

   5. E. Pacienfi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 şi C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică � se întrerupe MTX.

Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulceraţii şi eroziuni bucale. Aceste reacţii toxice sunt în general uşoare, apar devreme după iniţierea terapiei şi se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală şi/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).

Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, şi apare la mai puţin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentaţi de: utilizarea de antifolaţi (ex.: trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidenţierea unui volum corpuscular mediu > 100 µ3 indică prezenţa deficitului de folaţi şi poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacţiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicaţiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgenţă acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil

Pentru că rinichiul este principala cale de excreţie a MTX, insuficienţa renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcţiei renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienţă renală acută prin precipitare în tubii renali.

Toxicitatea pulmonară, atât acută cât şi cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potenţial fatală. Factori de risc pentru apariţia acesteia sunt reprezentaţi de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstiţială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstiţiale fibrozante şi poate apare oricând în cursul terapiei precum şi la orice doze. Se

recomandă efectuarea radiografiei pumonare la iniţierea terapiei şi ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcţionale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.

Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menţionate dupa terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creştere atât a numărului cât şi a mărimii nodulilor subcutanaţi.

MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există de asem*nea precizat în literatură un risc crescut de

apariţie al limfoamelor nonHodgkiniene.

Este preferabil să fie excluşi de la administrarea MTX:

• - pacienţii cu insuficienţă renală cronică;

• - deficit netratat de folat;

• - boală hepatică activă;

• - consum excesiv de alcool;.

• - boli severe concomitente;

• - noncomplianţă faţă de programul terapeutic şi de monitorizare.

Pentru evitarea reacţiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.

Datorită profilului de eficacitate, toleranţei şi nivelului de menţinere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul şi prima opţiune în tratamentul remisiv al PR.

6.1.1 B) Leflunomidul

Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea şi activarea limfocitelor T.

Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanţi ai TNF a.

Conform indicaţiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau ca alternativă la pacienţii care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX.

Efectele benefice pe reducerea activităţii bolii, păstrarea funcţiei articulare şi întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca şi MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung faţă de MTX şi LEF.

Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi atinge un maximum până la 4-6 luni.

Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creşteri uşoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariţia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleaşi condiţii ca şi pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX creşte mult riscul toxicităţii hepatice (creşteri ale ALAT la 60% din cazuri).

Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creşteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:

• - creşteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni

• - creşteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid

• - creşteri peste 3xN sau creşteri mai mici dar persistente – se opreşte terapia.

Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenţei medicamentului în circuitul enterohepatic, situaţie în care se recomandă administrarea de colestiramină.

Leflunomid este contraindicat la pacienţii cu funcţie medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează acelaşi protocol ca MTX.

Are o latenţă foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum şi după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliţilor activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.

6.1.1 C) Sulfasalazina

În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenţei scurte până la instalarea efectului şi toleranţei relativ bune.

SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum şi în cursul sarcinii. SSZ influenţează în sens favorabil toţi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienţii trataţi. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni.

Toleranţa SSZ este în general bună, spectrul reacţiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranţa gastrointestinală (greaţă, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) şi erupţii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemănător MTX şi Leflunomide.

Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbaţii trebuie avertizaţi asupra riscului apariţiei oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).

Administrarea se face p*rnind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreţinere de 2000 mg/zi. În caz de ineficienţă aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.

1. 6.1.1 D) Antimalaricele de sinteză

Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele uşoare de PR.

Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deşi pot produce o varietate de reacţii adverse minore) şi nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la iniţierea terapiei şi apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicităţii retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienţi poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant şi antiagregant.

1. 6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA)

   Datele studiilor clinice existente evidenţiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienţilor cu afecţiune severă şi activă, care nu au răspuns la terapiile convenţionale.

   Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de

   5 mg/kg corp/zi. Scopul creşterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.

   În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obţine un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).

   Principalele reacţii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială şi toxicitatea renală (potenţial severă şi ireversibilă).

   6.1.1. F) Sărurile de aur

   Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latenţă fiind cuprins între 3 şi 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se doreşte o intervenţie terapeutică precoce.

   Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg şi 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreţinere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.

   Frecvenţa mare a reacţiilor adverse impune o monitorizare frecventă şi atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie şi neutropenie). Indicele de menţinere terapeutic este din această cauză modest.

   Principalele reacţii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei şi se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.

   Principala reacţie toxică renală şi care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunţată în general de apariţia proteinuriei şi a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depăşeşte 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.

   Monitorizarea toxicităţii hematologice şi renale se face prin determinarea lunară a:

   • - hemogramei complete;

   • - sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei.

   Alte reacţii toxice includ: ulceraţii bucale, rash, prurit, reacţii vasomotorii (în special după aurothiomalat).

   Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficienţă clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicităţii hematologice şi renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacţie adversă diaree.

   6.1.1. G) D-penicillamina

   Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele dintre acestea severe.

   Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficienţa renală şi inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.

   Schema de administrare este dificil de manevrat şi presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăşi 1000 mg/zi. În cazul apariţiei unor reacţii toxice medicaţia trebuie întreruptă imediat.

   6.1.1. H ) Azathioprina

   Se foloseşte în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaţie în care poate aduce beneficii clinice.

   La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaţii septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului.

   Alte reacţii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) şi de hipersensibilitate.

   Este discutat potenţialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative.

   Monitorizarea pacienţilor trataţi presupune determinarea lunară a:

   • - hemogramei complete;

   • - testelor hepatice;

   • - nivelului creatininei.

   6.1.1. I) Ciclofosfamida

   Este un agent alkilant cu puternice proprietăţi antiinflamatorii şi imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permiţând utilizarea de doze cumulative mai mici).

   Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament.

   Reacţiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranţa digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecţii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea şi amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru ţesutul limforeticular şi piele.

   Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea :

   • - hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului);

   • - examenului sumar de urină la 6-12 luni

2. 6.1.2 .Terapia biologică

   1. A. Terapia anti-TNFa şi anti IL-6

      1. A.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF a (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanţi IL-6 (Tocilizumabum)

         Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

         1. 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);

         2. 2. Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:

            1. 2.1. redoare matinală peste 60 minute

            2. 2.2. VSH > 28 mm la o oră

            3. 2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

         3. 3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor

            cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv.

         4. 4. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR >5mm sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

         Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

      2. A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF a

         La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

         1. 1. Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 si 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de

            infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

         2. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică ).

         3. 3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina).

         4. 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX.

         5. 5. Certolizumab pegol : 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0, 2, 4 apoi doza de întreţinere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică )

         A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi IL-6 Tocilizumabum poate fi administrat pacienţilor cu răspuns insuficient la DMARDs, sau alţi agenţi biologici în terapie combinată asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). Produsul poate fi administrat şi în monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de

         480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca ţi continuări ale

         tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

      3. A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF a şi anti IL-6

         Tratamentul biologic anti TNF a şi anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

         Medicul curant are obligaţia de a evalua răspunsul la tratament şi siguranţa produsului la cel puţin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi / sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare.

         Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

         ] Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12

         Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:

         1. 1. NAD: numărul articulaţiilor dureroase;

         2. 2. NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;

         3. 3. VAS: scala analog vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient ;

         4. 4. VSH la 1h

         DAS 28 calculat conform fişei de evaluare, are următoarele semnificaţii :

         DAS 28 :s 2,6 = remisiune

         DAS 28 :s 3,2 = activitate scăzută DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 2: 5,1 = activitate intensă.

         Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.

         Cazul este considerat ca non responder / parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne 2: 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 :s 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.

         În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară.

         La pacienţii non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF a (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum) , cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

         Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

      4. A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF a şi anti IL-6

         A.4.a. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF a

         1. 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;

         2. 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

         3. 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

         4. 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

         5. 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

         6. 6. sarcina/alăptarea;

         7. 7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum , adalimumab, golimumab, certolizumab);

         8. 8. afecţiuni maligne;

         9. 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

         10. 10. orice contraindicţii recunoscute ale blocanţilor de TNF a;

         11. 11. infecţii virale cronice VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

         A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29)

         1. 1. pacienţi cu infecţii active, grave;

         2. 2. antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit

   2. B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum)

      1. B.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum:

         Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF-a (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală). Produsul se va administra conform indicaţiei înregistrate.

      2. B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum

         Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

      3. B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum

         Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2 .

         Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care :

         • - există o boală activă reziduală (DAS 28 2:3,2), sau

         • - se produce o reactivare a bolii (creşterea DAS28 cu 2: 1,2).

      4. B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum:

         1. 1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,

         2. 2. infecţii severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii cu germeni oportunişti,

         3. 3. insuficienţa cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),

         4. 4. sarcina şi alăptarea,

         5. 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

   3. C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienţilor în tratamentul cu Abataceptum

   Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un inhibitor al TNFsau alt agent biologic

   C2. Schema de utilizare:

   Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de

   30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 si 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcţie de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg--- 500 mg, 60-100kg---750 mg, iar peste 100 kg 1000 mg

   C3. Evaluarea răspunsului

   Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu >1,2, aceasta permiţând continuarea tratamentului.

   C4. Criterii de excludere :

   • - antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

   • - infecţii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia şi infecţiile oportuniste;

   • - pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

   • - administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

   • - sarcina/alăptarea;

   • - copii cu vârstă între 0-17 ani

3. 6.1.3 Terapia simptomatică

   Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele şi simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific şi însoţeşte frecvent terapia remisivă; nu influenţează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare şi nici evoluţia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacţii adverse ( în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă.

   1. a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

      AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea şi inflamaţia articulară característică bolii. AINS nu previn distrucţia articulară şi nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).

      Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi- celecoxibul si etoricoxib.

      Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice .

      În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)

      AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianţei, toleranţei .

      Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.

      Probleme legate de toxicitatea AINS

      1. 1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul

      2. 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS

         Sunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

         1. a) vârsta peste 65 ani

         2. b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

         3. c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante

         4. d) utilizarea prelungită la doze mari

         5. e) consumul de alcool, fumatul

         6. f) prezenţa Helicobacter Pylori

         7. g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţi în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active . Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă

            1. a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

            2. b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este

            aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS.

      3. 3) Pacienţi cu boli cardiovasculare

         Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al

         acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte

      4. 4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţa cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în adminstarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale

      .

   2. b. Hormonii glucocorticoizi (GC)

Administrarea orală de CS (în doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum şi a injecţiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienţilor cu PR activă.

Administrarea locală (intra- şi periarticulară) a GC se dovedeşte eficientă şi lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat şi cu precauţiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulaţii afectate precoce în cursul evoluţiei bolii determină beneficii atât locale cât şi generale. Ameliorarea promptă după administrare creşte încrederea bolnavului în eficienţa programului terapeutic şi permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcţiei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulaţii poate fi eficient tratat prin GC administraţi local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.

Nu toate tumefacţiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecţiei articulare. În general, aceeaşi articulaţie nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltraţiilor în aceeaşi articulaţie sau a infiltrării de multiple articulaţii atrage de fapt atenţia asupra necesităţii revizuirii întregului program terapeutic.

Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latenţă,până la instalarea efectului medicaţiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcţiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.

Numeroasele reacţii adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administraţi perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvenţa reacţiilor adverse creşte atât cu doza cât şi cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăşi 10 mg/zi.

GC sunt de asem*nea utilizaţi în PR refractare, la care utilizarea AINS şi a medicaţiei de fond nu au dat rezultate, precum şi în formele visceralizate de PR, în care prezenţa ,,vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenţi) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenţi).

Pentru reducerea riscului de reacţii adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum şi respectarea atentă a contraindicaţiilor (absolute şi relative).

O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza iniţială de debut acut al bolii precum şi în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.

Multiple contraindicaţii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficienţa cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior iniţierii tratamentului cu GC

Terapia cu GC în PR impune şi o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienţilor este suplimentat cu calciu şi vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide

Pacienţii cu PR pot beneficia în cursul evoluţiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii şi în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulaţii mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamaţiei articulare şi deficitului funcţional, chiar dacă nu poate opri evoluţia procesului reumatoid.

Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea protezelor articulare totale, a obţinut progrese remarcabile în refacerea funcţiei articulare compromise ca urmare a unor distrucţii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la şold şi genunchi, deşi metoda este aplicabilă la multe alte articulaţii: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecţii, transplante tendinoase.

Reuşita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiţionată de un susţinut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea şi reeducarea funcţională în poliartrita reumatoidă

Recuperarea şi reeducarea funcţională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menţine un bun tonus muscular şi o mobilitate articulară normală, de a menţine echilibrul psihologic şi social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcţională la handicap.

Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea şi tratamentul simptomatic al acestor deformări.

Reeducarea funcţională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei şi ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută

precoce şi pemanent adaptată stadiului evolutiv şi inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată şi presupune o bună cooperare între pacient şi echipa de tratament.

1. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICIENŢEI ŞI TOLERANŢEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC

   Monitorizarea evoluţiei PR şi a răspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii şi de schema terapeutică utilizată, toţi pacienţii trebuind să fie urmăriţi practic nedefinit. Cei aflaţi în perioadă de remisie vor fi examinaţi la fiecare 6 luni, frecvenţa controalelor de laborator fiind funcţie de programul de tratament.

   Tabel II. Monitorizarea activităţii poliartritei reumatoide

   La fiecare consultaţie evaluarea existenţei semnelor obiective de boală activă:		subiective	şi
   Periodic evaluarea progresiei bolii:
   		pierderii	de
   Alţi parametri pentru aprecierea răspunsului la tratament:

   • • durerea articulară

   • • redoarea matinală

   • • semne inflamatorii articulare

   • • deficit funcţional

   • • astenie

   • • clinic: apariţia deformărilor articulare, a mobilitate şi a instabilităţii

   • • laborator: reactanţii de fază acută (CRP/VSH)

   • • radiologie: progresia leziunilor Rx

   • • numărul articulaţiilor dureroase şi tumefiate

   • • evaluarea durerii

   • • evaluarea statusului funcţional

   • • evaluarea globală efectuată de medic şi de pacient

   Pacienţii aflaţi în perioada iniţială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4- 8 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultaţie întrebarea esenţială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistenţa semnelor de inflamaţie articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulaţiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecţiunii şi dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanţilor de fază acută (CRP şi/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) şi explorarea radiologică a articulaţiilor afectate.

   Cei mai importanţi parametri luaţi in calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulaţii dureroase (NAD), numărul de articulaţii tumefiate (NAT), evaluarea funcţională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activităţii bolii (de catre pacient şi medic), evaluarea funcţională, reactanţii de fază acută (VSH, PCR).

   Rezultatele multor studii şi practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere şi tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaţii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral).

   Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100 mm) sau numerică (1-10.Scale vizuale sau numerice sunt utilizate şi pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient şi evaluator.

   În încercarea de a include mai mulţi parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinaţi (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaţii precizate mai sus) şi include: numărul de articulaţii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulaţii tumefiate din totalul de

   28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA).

   Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activităţii bolii. Boala este considerată:

   • ~ intens activă dacă DAS28 >5.1,

   • ~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1

   • ~ cu activitate redusă dacă DAS28 este <3.2

   • ~ în remisie dacă DAS28 este <2.6.

   Criteriile EULAR apreciază evoluţia în funcţie de scăderea DAS28 cu

   >1.2 (răspuns bun), între 0.6–1.2 (răspuns moderat), <0.6 (fără răspuns).

   Criteriile ACR de răspuns ( ACR20 / ACR50 / ACR70 ) apreciază dacă există ameliorare de < 20% / 50% / 70% în cel puţin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activităţii bolii – pacient, evaluarea globală a activităţii bolii – medic, durere, reactanţii de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcţională (HAQ).

   Poliartrita este considerată in remisie dacă:

   • ~ DAS28 este <2.6 sau

   • ~ dacă conform criteriilor ACR < 5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este

   < 30mm/h la bărbaţi şi < 20mm/h la femei.

   În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect şi complet, boala rămâne activă şi prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri:

   < în cazul unei evoluţii severe poliarticulare trebuie avută în vedere creşterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia

   cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice

   < în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală);

   < dacă evoluţia PR se rezuma la 1-2 articulaţii, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema.

   Deoarece formele active de boală sunt agravate de exerciţiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaţiei, oprirea temporară sau definitivă a serviciului.

   Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluţiile chirurgicale.

   La acestea se adaugă monitorizarea toleranţei programului terapeutic, diferenţiat funcţie de preparatele utilizate.

2. 8. TERAPIA PR ÎN SARCINĂ

Autoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină:

Medicaţia poliartritei şi expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

BIBLIOGRAFIE

1. 1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33

2. 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5

3. 3. Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214

4. 4. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64

5. 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67.

6. 6. Mutru O, Laakso M, Isomäki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7.

7. 7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51.

8. 8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7.

9. 9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.

10. 10. Mutru O, Koota K, Isomäki HA. Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40.

11. 11. Isomäki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8

12. 12. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

13. 13. Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis. .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9.

14. 14. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14.

15. 15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285

16. 16. Schenkier, S. & Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285– 286 (1992).

17. 17. Wilske, K. R. & Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4–7 (1990).

18. 18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author’s experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11–18 (1993)

19. 19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici . EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354

20. 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818–22.

21. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A

    36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060–8.

22. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885–94.

23. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8.

24. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf

25. 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas

    A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD , Ronald L. Wilder, MD PhD , Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 – 324.

26. 26. RCP Remicade - http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf

27. 27. RCP Enbrel – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262- ro1.pdf

28. 28. RCP Humira – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf

29. 29. RCP RoActemra – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H- 955-ro1.pdf

30. 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99.

31. 31. RCP Mabthera – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf

32. 32. RCP Orencia – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701- ro1.pdf

33. 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis şi tratament. Comisia de reumatologie, Bucureşti, 2002.

34. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis.

35. 35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu

Anexa nr. 2

GHID TRATAMENT ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ

1. 1. INTRODUCERE

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

4. 4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGICĂ

      1. 5.1.1. Exerciţiul fizic

      2. 5.1.2. Terapia balneară

      3. 5.1.3. Măsuri educative

      4. 5.1.4. Modificarea stilului de viaţă

   2. 5.2. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

      5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene

      5.2.2. Analgezice

      5.2.3. Corticoterapia

      1. 5. .2.4. DMARD`s

         1. A. Sulfasalazină

         2. B. Metotrexat

         3. C. Ciclosporină, Azatioprină, Leflunomide, Ciclofosfamidă, Hidroxiclorochină

         4. D. Pamidronat

         5. E. Talidomidă

      5.2.5.Terapia biologică – Inhibitorii de TNFalpha A.Scheme terapeutice

      1. B. Indicaţii

      2. C. Contraindicaţii

      3. D. Monitorizarea eficacităţii

      4. E. Dovezi de eficacitate

      5. F. Reacţii adverse

      6. G. Criterii de intrerupere

   3. 5.3. . TRATAMENTUL CHIRURGICAL

6. 6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE

7. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

1. 1. INTRODUCERE

   Spondilita anchilozantă este o boala inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Deseori pacienţii cu spondilită dezvoltă şi manifestări extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovasculară, pulmonară sau renală.

   Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:

   1. 1. prevalenţă (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;

   2. 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea in primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viată a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani

   3. 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor

2. 2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate New YorK 1984

   1. a. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,

   2. b. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,

   3. c. limitarea expansiunii cutiei toracice,

   1. d.1. sacroiliita unilaterală grad 3-4,

   2. d.2. sacroiliita bilaterală grad 2-4

   Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic

   Factori de prognostic sever sunt consideraţi: afectarea coxofemurală, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilităţii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.

   În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament trebuie ghidate în funcţie de nivelele de evidenţă bazate pe studii clinice sau pe opinia experţilor1,2.

   Terapie	Nivel de evidenţă
   Fizioterapie	Ib
   Exerciţiu fizic	IIa
   AINS clasice, COX 2 selective	Ib
   SSZ	Ia
   MTX	Ib
   Ciclosporină	IV
   Azatioprină	IV
   Săruri de aur	IV
   Hidroxiclorochină	-
   Ciclofosfamidă	IV
   Leflunomide	Ib
   Dpenicilamina	Ib
   Pamidonate	III
   Talidomidă	III
   Metilprednisolon	IV
   Infliximab	Ib

   Etanercept	Ib
   Adalimumab	Ib
   Anakinra	III
   Artroplastie de şold	IV
   Terapia chirurgicală a coloanei	IV

   Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

   IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

   1. III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

   2. IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS şi exerciţiul fizic. Apariţia terapiei biologice a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu spondilită; ţinând cont de efectele secundare şi de costurile semnificative ale acestor terapii, în epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioasă elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obţine raportul risc/beneficiu maxim.

   Managementul optim al pacienţilor cu spondilită constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariţia ankilozelor, pentru a ameliora durerea şi a imbunătăţi calitatea vieţii, reducând morbiditatea şi mortalitatea.

4. 4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR

   1. 1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de1,2:

      1. a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)

      2. b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic

         • - activitatea bolii/inflamaţie

         • - durerea

         • - nivel de funcţionalitate/dizabilitate

         • - afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei

      3. c. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)

      4. d. dorinţele si expectativele pacientului

   2. 2. Monitorizarea activităţii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice în funcţie de prezentarea clinică conform setului de recomandări ASAS. Frecvenţa monitorizărilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament.

   3. 3. Managmentul optimal impune o combinaţie a măsurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.

   4. 4. Metodele nonfarmacologice includ : educaţia pacientului, exerciţii fizice regulate, terapie fizicală individuală sau în grup.

   5. 5. AINS sunt medicamentele de primă linie pentru ameliorarea durerii, a redorii .La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice

   6. 6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivaţilor de opioizi vor fi luate in considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate.

   7. 7. Nu se recomandă folosirea corticosteroizilor pe cale sistemică pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi în structurile articulare inflamate poate aduce beneficii.

   8. 8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandată pentru tratamentul artritelor periferice.

   9. 9. Terapia anti TNFalpha este recomandată pacienţilor cu activitate intensă persistentă a bolii în pofida tratamentelor convenţionale menţionate anterior.

   10. 10. Artroplastia de şold trebuie luată în considerare la pacienţi cu durere refractară, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vârstă. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei trebuie luată în considerare în cazuri selecţionate.

   ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIALĂ

   

   ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERICĂ

   

   În opinia experţilor în cazul artritelor, entezitelor poate fi utilă adminstrarea locală a corticosteroizilor conform celor menţionate mai sus-

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGICĂ cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală

      1. 5.1.1. Exercitţul fizic (nivel de indicaţie IIa)

         Revizuirea a şase studii clinice randomizate arată că exercifiul fizic la domiciliu (nivel

         de evidenţă IIa) ameliorează funcţionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricărei

         intervenţii terapeutice 1,2:. Sunt recomandate menţinerea unei posturi corecte, mişcări

         frecvente ale capului şi gâtului, dormitul pe pat tare, statul pe burtă timp de 20 min inainte de culcare şi la trezire. Exerciţiile fizice trebuie să însumeze 2-3 ore/saptamână, înotul fiind considerat cel mai util16. Exercifiile fizice cu îndrumător nu au determinat ameliorare semnificativă a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup ameliorează evaluarea globală 1,2

      2. 5.1.2. Terapia balneară (nivel de indicaţie Ib) determină ameliorări pe termen scurt,

         fiind cost-eficientă1,2. Este greu de comparat eficienţa diferitelor măsuri terapeutice, studiile având criterii diferite de evaluare.

      3. 5.1.3. Măsurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate cost-eficiente1,2.

      4. 5.1.4. Nu există consens asupra măsurilor de modificare a stilului de viaţă, cu excepţia opririi fumatului1,2.

   2. 5.2. . TERAPIA FARMACOLOGICĂ

1. 5.2. .1. Antiinflamatoarele non-steroidiene

   Indicafie

   AINS au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacieţtilor cu spondilită. Administrate pe termen scurt ameliorează durerea lombară, articulară şi funcţionalitatea (nivel de evidenţă Ib) 1,2.

   Ce tip de AINS alegem?

   Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte1,2,16. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul şi etoricoxib.3,4.

   Coxibii au eficacitate similară AINS clasice pe durerea vertebrală, neexistând studii clinice randomizate specifice pe manifestările periferice1,4.

   În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)

   Cum se administrează AINS?

   AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 saptamâni a dozelor, complianţei, toleranţei 16

   Cât timp se administrează AINS?

   Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au arătat încetinerea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005) 39. Probleme legate de toxicitatea AINS

   1. 1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în săptămâna

      30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul16

   2. 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS

      Sunt consideraţi factori de risc1,5 pentru efectele secundare digestive ale AINS

      1. a) vârsta peste 65 ani

      2. b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

      3. c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante

      4. d) utilizarea prelungită la doze mari

      5. e) consumul de alcool, fumatul

      6. f) prezenţa Helicobacter Pylori

      7. g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

         AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţi în caz de ulcer sau hemoragie digestică active 5,17.

         Pentru diminuarea riscului aparitţei toxicittaţii gastrointestinale se recomandă

         1. a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai

            scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

         2. b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

         3. c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS2,5,17.

   3. 3) Pacienţi cu boli cardiovasculare

      Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea aspirinei în doză antiagregantă scade acest risc6,7,11. Studii recente (MEDAL- diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc9. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia14,17. Până la elucidarea acestor aspecte se

      recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte13,15

   4. 4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficientă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă

   precauţie în adminstarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale2,17

   1. 5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate în considerare pentru

      ameliorarea simptomatologiei la pacienţi la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandată evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorită riscului de dependentă. Opioidele slabe sau combinaţia opioide-paracetamol nu şi-a dovedit superioritatea faţă de paracetamol, fiind în plus grefată de multe efecte secundare1,2,16..

   2. 5.2.3. Corticoterapia – nu există studii clinice randomizate care să evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor1,2.

   În opinia experţilor, administrarea locală a corticosteroizilor poate fi utilă pentru remiterea entezitelor (nivel de evidenţă Ib) 1,2. De asem*nea administrarea sub forma injectărilor intra sau periarticulară în articulaţiile sacroiliace sau periferice poate fi benefică18.

   Pentru articulaţiile mici sunt preferate hidrocortizonul şi prednisolonul, pentru articulaţiile mari sunt de preferat triamcinolonul şi metilprednisolonul. Trebuie luat în considerare riscul de ruptură tendinoasă 16,18.

   Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi utilă în cazurile severe, refractare (nivel de evidenţă IV) 16,19.

   5.2.4 . Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice-DMARDs

   Puţine dintre DMARDs folosite în poliartrita reumatoidă şi-au dovedit cu adevărat eficacitatea în tratamentul spondilitei anchilozante .

   1. A. Sulfasalazina

      Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaţie Ia în tratamentul formei periferice.

      Nu influenţează evoluţia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaţie IV1,2

      Unele studii raportează o incidenţă redusă a recurenţei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade îndelungate 19,20.

      Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă.

      Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greată,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice

      (leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 saptamâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.

   2. B. Metotrexatul

      Studiile nu au arătat un beneficiu semnificativ la pacienţii trataţi cu metotrexat

      ± AINS faţă de grupul control21. Poate fi considerat o a doua opţiune, după sulfasalazină, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evidenţă IIb) 1,2 Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucală , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemogramă şi creatinină în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonară la initţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără Metotrexat, scade toxicitatea acestuia.

   3. C. Alte DMARDs

      Pentru Ciclosporină, Azatioprină, Ciclofosfamidă rezultatele studiilor nu au fost concludente, având nivel de evidenţă IV după recomandările ASAS1,2,23

      See Also

      824 Hyde Street, San Francisco, CA 94109, USA | 1 bed apartment for rent #120603538 | Rentberry24 West 8th Street, New York, NY 10011, USA | Studio apartment for rent #120907874 | Rentberry824 E 9th St - New York State Corporation Entity

      Hidroxicloroquina nu are studii în ceea ce priveşte eficienţa asupra afectării articulare, deşi există studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienţii cu uveită2.

      Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea perifericăp fără a dovedi un beneficiu semnificativ faţă de placebo25.

   4. D. Bisfosfonaţi - Pamidronatul

      Studii comparative relatează ameliorarea statusului funcţional şi a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari ( 60mg iv versus 10mg iv) – nivel de evidenţă III2. Beneficiul la nivelul articulaţiilor periferice nu a fost dovedit23 .

   5. E. Talidomida

   Există doua studii ce au evidenţiat o ameliorare semnificativă a statusului funcţional şi durerii axiale, fără însa a inregistra beneficii şi la nivelul afectarii periferice - nivel de evidenţă III2. Balanţa între beneficiu şi toxicitate (ameţeală, cefalee, greaţă, neuropatie potenţial ireversibilă, potenţial teratogen) face ca talidomida să nu fie o opţiune uzuală24.

   5.2.5. Terapia biologică - Inhibitorii de TNFa

   Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul

   inflamator cronic în spondilită este TNFa, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu spondilită. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, patru tipuri de inhibitori de TNFa sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu spondilităî (nivel de evidenţă Ib): Infliximab şi

   Etanercept -2003, Adalimumab -20061, 2,32, Golimumab - 200941

   1. A. Scheme terapeutice

      Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lentă la 0,2,6, apoi 6-8 săptămâni Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe săptămână sau 50mg sc o dată /săpt Adalimumab 40mg sc la 2 săptămâni.

      Golimumab 50mg sc o dată/lună

      Efectele clinice se instalează rapid ( 2 săptămâni).. Întreruperea terapiei este urmată frecvent de recăderi. Nu există înca date suficiente care să precizeze durata optimă a tratamentului 1,2,9 .

      Pentru Golimumab: datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).

      Este cunoscut faptul că în poliartrita reumatoidă asocierea unui DMARDs (de regulă metotrexat) creşte eficacitatea terapiei biologice. La pacienţii cu spondilită studiile nu au arătat nici un beneficiu al acestei asocieri 1,2,9.

   2. B. Indicaţiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia in SA1,9

      1. 1. Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New – York 1984

         1. a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus

         2. b) limitarea mişcării coloanei ţn plan sagital şi frontal

         3. c) limitarea expansiunii cutiei toracice

         4. d) sacroiliita unilaterală gradul 3-4 sau bilaterală gr 2-4

            Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic

      2. 2. Boala activă şi severă

         1. a. BASDAI 2: 6 de cel puţin 4 săptămâni,

         2. b. VSH>28mm/h,

         3. c. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

      3. 3. Eşecul terapiilor tradiţionale:

         1. a. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazină) inainte de terapia biologică

         2. b. AINS şi sulfasalazină în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)

         3. c. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi /sau entezitele active, dacă este indicată.

      4. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI 2:4

   3. C. Contraindicaţiile terapiei biologice1,9 :

      1. 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni

      2. 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

      3. 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

      4. 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

      5. 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

      6. 6. sarcina/alăptarea;

      7. 7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum si DCI adalimumabum);

      8. 8. afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular şi neoplazii diagnosticate

         şi tratate cu peste 10 ani în urmî; avizul oncologului este obligatoriu.

      9. 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

      10. 10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF a;

      11. 11. Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

   4. D. Monitorizarea eficacităţii 1,2,9

      Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul raspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni.

      Continuarea tratamentului se face dacă:

      1. A) se inregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scala VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.

         BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă

         1. 1. Oboseala

         2. 2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare

         3. 3. Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice

         4. 4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor

         5. 5. Redoare matinală: severitate/durata

            Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 – 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă . Se face scorul total adunând intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 si 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa 1).

      2. B) se inregistrează o scadere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentului

      Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder / responder parfial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a inregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste conditii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului.

   5. E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha :

      Afectarea axială: admistrarea inhibitorilor de TNF determină ameliorare rapidă a durerii vertebrale (răspuns ASAS 20 la 6-12 săptămâni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) şi a statusului funcţional ( ameliorare BASDAI cu 50% la 6 săptămâni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab) 9,26,27,28,29,30 , Golimumab: Răspuns asas 20 şi basdai

      Afectarea periferică: studiile efectuate până în prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacităţii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii1,2,9.

      Afectarea oculară: unele studii raportează scăderea incidenţei şi recureţtei uveitei la pacienţii cu spondilită mai ales ca efect al utilizării Infliximab şi Adalimumab .De asem*nea terapiile antiTNF alpha determină regresia modificărilor cutanate şi gastrointestinale adminstrare1,2,9,33.

      Efectul pe densitatea osoasă: Încetinirea procesului inflamator determină creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei şi soldului. În paralel cu creşterea densităţii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creşterea nivelului seric al osteocalcinei fără o modificare corespunzătoare a markerilor de resorbţie osoasă 2,9.

      Efectul pe progresia radiologică: evaluarea procesului inflamator prin RMN înainte şi după iniţierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid ( la 48 de ore) şi semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (atât asupra markerilor de inflamaţie activă-edemul maduvei osoase-, cât şi asupra leziunilor cronice) 2,9 . Efectul asupra markerilor histologici de inflamaţie: biopsia sinovială efectuată înainte de tratament, la 2 şi ulterior 12 săptămâni a evidenţiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaţiei, scăderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numărului de neutrofile şi macrofa*ge CD68+, precum şi scăderea nivelului de IFNgamma şi TNFa secretate de limfocitele T2,9.

   6. F. Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa 1,2,9

      • • reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării

      • • creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente

      • • apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii

      • • fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

      • • fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite)

      • • fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale)

      • • fenomene neurologice (sindrome deielinizante)

      •fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative)

      Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:

      -istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) ,

      -examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)

      -IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.

      1. 1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient 37,39

         2.a) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic

         corect trebuie monitorizaţi periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 luni 37,39

         b) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic

         corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice 37,39.

         3. La pacienţii fără modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD 37,39

         Clasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină 37,39

         • ❖ induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:

         • • persoanele infectate cu HIV

         • • un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC

         • • persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare

         • • pacienţi transplantaţi

         • • persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa)

           • ❖ induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:

         • • imigranţi recent (< 5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a TBC

         • • utilizatorii de droguri injectabile

         • • rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt

         • • personalul de laborator mycobacteriologic

         • • persoane cu condiţii clinice care-i plaseaza la risc înalt

         • • copiii <5 ani

         • • copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt

           • ❖ induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.

             Pentru pacienţii cu IDR la PPD >5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

             Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac.antiVHC

   7. G. Criterii de întrerupere a terapiei biologice1,2,9

   • • dezvoltarea unor reacţii adverse severe

   • • absenţa răspunsului susţinut la 12 săptămâni

   1. 5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

      Eşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacieţtii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicală a ankilozelor osoase, complicaţiilor.

      Artroplastia totală de şold -nivel de evidenţă IV-are ca indicaţie durerea intensă, refractară, la nivelul şoldului, asociind impotenţa funcţională marcată şi distrucţii severe la acest nivel, evidenţiate radiologic1,2.

      Terapia chirurgicală la nivelul coloanei vertebrale are următoarele indicaţii1,2,35,36:

      • • Deformarea cifotică cu alterare importantă a statusului funcţional

      • • Pseudoartroza dureroasă la nivelul coloanei vertebrale

      • • Fracturi vertebrale cu instabilitate funcţională

      • • Complicaţii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coadă de cal.

        În funcţie de simptomatologia şi modificările specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenţie chirurgicală:

        • - metode de realiniere osoasă pentru corecţia deformării (osteotomie de închidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixată)

        • - decompresie chirurgicală a rădăcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale35.36

   2. 6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE

      1. 1) Afectarea oculară

         Uveita anterioară este una dintre cele mai frecvente manifestări extrascheletale , apărând la până la 40% dintre pacienţi. Tratamentul corect se face în colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitând repaus, midriatice şi corticoterapie locală. Anterior au fost menţionate efectele DMARDs şi ale terapiei biologice asupra incidenţei şi recurenţei uveitei16,33.

      2. 2) Afectarea cardiovasculară

         Este rară şi de regulă apare la pacienţii cu o lungă durată de evoluţie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficienţa aortică şi tulburările de conducere care pot merge până la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odată decelate aceste complicaţii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie şi chirurgie

         cardiovasculară pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)

         16,40.

      3. 3) Afectarea pulmonară

         Este de asem*nea consecinţa unei evoluţii îndelungate şi se exprimă prin fibroza lobilor superiori cu creşterea riscului de aspergiloză şi insuficienţă respiratorie cronică de tip restrictiv. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de pneumologie16,40.

      4. 4) Afectarea renală poate fi consecinţa glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiţiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de nefrologie. Există studii izolate care raportează eficacitatea terapiei biologice în tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator) 16,40.

      5. 5) Afectarea neurologică (fracturi, subluxaţie atlantoaxială, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie şi neurochirurgie16,40.

   3. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII

      TRATAMENTULUI 9,16 se face în funcţie de a.criterii clinice (durere, redoare matinală, oboseala)

      b indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracică, indicele occiput perete)

      c. teste de laborator (teste de inflamaţie) d.criterii imagistice (radiografii, RMN)

      Criteriu	Instrument
      Funcţionalitate	BASDAI,BASFI
      Durere	VAS în ultima saptămână
      Mobilitate spinală	Expansiunea toracică, Schober, indice occiput -perete
      Evaluarea globală pacient	VAS în ultima săptămână
      Redoare	Redoarea matinală

      Articulaţii dureroase/tumefiate	Nr. Articulaţii dureroase/tumefiate
      Reactanţi de fază acută	VSH
      Oboseală	VAS cuprins în BASDAI
      Imagistică	Radiografie de coloană cervicală/lombară faţă/profil şi bazin

      Recomandările ASAS pentru monitorizarea pacienţilor

      *evaluare radiologică nu este recomandată la intervale mai mici de 2 ani

      *deşi RMN este mult mai fidelă în evaluarea procesului inflamator articular , nu este încă incorporată în criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrabă folosită pentru diagnosticul precoce şi în studii clinice

      Bibliografie

      1.J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432

      1. 2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442–52

      2. 3. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional

      3. 4. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563–7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180–5

      4. 5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924–36.[

      5. 6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021–9

      6. 7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071–80

      7. 8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528

      8. 9. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long- term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771- 1781.

      9. 10. Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88–90

      10. 11. EMEA (2006) Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors.

      11. 12. Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324(7349), 1287-1288

      12. 13. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclo- oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332(7553), 1302-1308

      13. 14. NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health

      14. 15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors.

          Committee on Safety of Medicines

      15. 16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed 30.aug2007-09- 01

      16. 17. . Prodigy guidelines – Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug2007

      17. 18. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177–83

      18. 19. Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985

      19. 20. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618–27

      20. 21. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3) :CD004524.

      21. 22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1018–20.

      22. 23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000;

      24 Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627–31

      25. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124–6

      1. 26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.

      2. 27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594–600.

      3. 28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.

      4. 29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582–91.

      5. 30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S217.

      6. 31. van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146

      7. 32. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology

      8. 33. Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451

      9. 34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296–

   4. 8. http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid= 64/2/296

   1. 35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862–6

   36 Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified

   arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-

   19.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED

   1. 37. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF- treatmentThorax 2005;60:800-805

   2. 38. Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610

   3. 39. Wanders A, van der Heijde D, Landewé R, Béhier J - M, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:1756–6

   4. 40. R.Ionescu –Spondilita Ankilozantă, Esenfialul în reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, pg281-291

   5. 41. Golimumab RCP, www.emea.eu

      Anexa 1

      Modalitate de completare chestionar BASDAI VERSIUNEA ROMÂNEASCA A INDEXULUI BASDAI

      (BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)

      Vă rugăm marcaţi cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variaţii, marcaţi numărul care indică media severităţii acestora.

      Cum au fost în ultima săptămână ?

      1. 1. Care a fost gradul oboselii pe care aţi resimţit-o?

         1

         2

         3

         4

         5

         6

         7

         8

         9

         10

         absentă Foarte

         severă

      2. 2. Cum aţi descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară?

         1

         2

         3

         4

         5

         6

         7

         8

         9

         10

         absentă Foarte

         severă

      3. 3. Cum au fost per ansamblu durerile şi tumefacţiile pe care le-aţi avut la nivelul articulaţiilor

         periferice?

         1

         2

         3

         4

         5

         6

         7

         8

         9

         10

         absentă Foarte

         severă

      4. 4. Cum aţi resimţit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?

         1

         2

         3

         4

         5

         6

         7

         8

         9

         10

         absentă Foarte

         severă

      5. 5. Cum aţi resimţit redoarea (înţepeneala) de dimineaţă, după ce va trezeaţi?

         1

         2

         3

         4

         5

         6

         7

         8

         9

         10

         absentă Foarte

         severă

      6. 6. Cât timp apreciaţi că durează redoarea (înţepeneala), dimineaţă?

   1

   2

   3

   4

   5

   6

   7

   8

   9

   10

   0 ore 1 oră 2 ore sau peste

   Anexa nr. 3

   GHID TRATAMENT ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ

   1. 1. DATE GENERALE

   2. 2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   4. 4. RECOMANDĂRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC

   5. 5. METODE DE TRATAMENT

      1. 5.1 Terapia non-farmacologică

      2. 5.2 Terapia farmacologică

         1. A. Antiiflamatoare nonsteroidiene

         2. B. Corticoterapia

         3. C. DMARDs

            1. I. Metotrexat

            2. II. Leflunomide

            3. III. Sulfasalazina

            4. IV. Ciclosporina

            5. V. Hidroxiclorochina.Săruri de aur

            6. VI. Psoraleni

            7. VII. Derivati de acid retinoic VIII.Terapia biologică

               Criterii de includere Scheme terapeutice

               Evaluarea răspunsului la tratament Criterii de excludere

               Precauţi. Reacţii adverse

2. 5.3. Tratamentul chirugical

1. 6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII

   1. 1. DATE GENERALE

      Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalenţă cuprinsă între 0,1 si 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. Artropatia psoriazică este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 – 60% din pacienţi [1], cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative [2].

   2. 2. EVALUARE PROGNOSTICĂ. FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

      Pentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomandă folosirea criteriile CASPAR , având o specificitate de 98,7% şi sensibilitate de 91,4%.

      Artropatia psoriazică este definită dacă sunt cumulate 2:3 puncte prin sumarea următoarelor:

      1. 1. leziuni cutanate de psoriazis

         1. a) diagnosticate în prezent de dermatolog, reumatolog

         2. b) identificate în istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie, dermatolog, reumatolog

         3. c) istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II

      2. 2. psoriazis unghial: onicoliză, pitting, hiperkeratoză

      3. 3. factor reumatoid negativ (printr-o altă metodă decât latex , de preferat ELISA sau nefelometrie)

      4. 4. dactilita – tumefacţia unui deget in întregime

         1. a) în prezent diagnosticat de reumatolog

         2. b) în istoric obiectivat de reumatolog

      5. 5. obiectivarea radiologică a formării juxtaarticulare de os nou cu excepţia osteofitelor

      Criteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct.

      Factorii de risc pentru prognosticul rezervat al bolii (boala cu potenţial distructiv eroziv articular) sunt [3]:

      • - numărul mare de articulaţii tumefiate

      • - VSH cu valori crescute

      • - eşecul la terapii de fond anterioare

      • - prezenţa leziunilor distructive articulare (clinic şi radiologic)

      • - pierderea functionalităţii (evaluate prin scorul HAQ)

      • - scăderea calităţii vieţii

   3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

      Este reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel puţin inducerea unei actvităţii minime a bolii şi ameliorarea calităţii vieţii.

      Remisiunea bolii apare la un număr mic de pacienţi (18%) în absenţa terapiei continue, aceasta având o durata medie de 2,6 ani urmată de obicei de perioade de recădere [4]

      Morbiditatea şi mortalitatea – Pacienţii cu artropatie psoriazică au risc crescut pentru apariţia de afecţiuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de miocard)[5] cu creşterea mortalităţii[6-8].

      Managmentul optim al pacienţilor cu artropatie psoriazică constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare.

      Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de [9,10]:

      1. a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice )

      2. b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic

         • - activitatea bolii/inflamaţie

         • - durere

         • - nivel de funcţionalitate/dizabilitate

         • - prezenţa şi gradul de extensie al leziunilor cutanate

      3. c. factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)

      4. d. dorinţele şi expectativele pacientului

      Schemele terapeutice trebuie să aibă în vedere atât afectarea articulară cât şi cea cutanată, ori de câte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic, fiind cunoscut faptul că anumite terapii utilizate în tratamentul artritei pot agrava leziunile cutanate[11].

      În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament ţin cont de nivelele de evidenţă rezultate din studii clinice şi /sau bazate pe opinia experţilor:

      Nivel evidenţă Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib- studii clinice control randomizate,

      IIa - studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimentală

      1. III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

      2. IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

      Pe baza acestora se stabilesc gradele de recomandare terapeutică

      dupa cum urmează:

      A = categoria I de evidenţă

      B = categoria II de evidenţă sau extrapolare din I

      C = categoria III de evidenţă sau extrapolare din I sau II

      D = categoria IV de evidenţă sau extrapolare din II sau III

   4. 4. RECOMANDĂRILE GRAPPA (Group for research and assessment of Psoriasis and psoriatic athritis)

      GRAPPA recomandă alegerea tratamentului optimal în funcţie de severitatea bolii.

      	Forma uşoară	Forma moderată	Forma severă
      Artrite periferice	<5articulaţii afectate	>5articulaţii afectate	>5articulaţii afectate
      	Fără leziuni radiologice	Prezenţa leziunilor radiologice	Leziuni radiologice severe
      	Fără afectare funcţională	Afectare funcţională moderată	Afectare funcţională severă
      	Impact minim pe calitatea vieţii	Impact moderat pe calitatea vieţii	Impact sever pe calitatea vieţii
      	Evaluarea pacient – forma uşoară	Evaluarea pacient – forma moderată	Evaluarea pacient – forma severă
      Afectarea cutanată	<5% din S corporală PASI<5 asimptomatic	<10% din S corporală PASI, DQLI<10 Fără răspuns la terapia topică	>10% din S corporală PASI>10, DLQI>10 Fără răspuns la terapia topică
      Afectarea axială	Durere uşoară, fără afectare funcţionala	BASDAI>4, afectare funcţională	Afectare funcţională
      Entezite	1-2 locuri fără afectare funcţională	>2 locuri, afectare funcţională	>2 locuri, afectare funcţională sau absenţa răspunsului
      Dactilita	Durere absentă.uşoară fără afectare funcţională	Forme erozive sau afectare funcţională	Absenţa răspunsului

      PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality index

      Recomandări de tratament

      FORME DE BOALĂ	TRATAMENT	NIVEL DE RECOMANDARE
      Forme periferice
      Uşoare	AINS	A
      	Corticosteroizi intraarticular	D
      Moderate Severe	Sulfasalazină	A
      	Leflunomide	A
      	Metotrexat	B
      	Ciclosporină	B
      	Inhibitori TNFalpha	A
      Forme axiale
      Uşoare Moderate	AINS	A
      	Kinetoterapie	A
      	Analgezice	A
      	Măsuri educaţionale	A
      	Injectare intraarticulară corticosteroizi	A
      Moderate Severe	Inhibitori TNFalpha	A

      Entezite
      Uşoare	AINS	D
      	Fizioterapie	D
      	Corticosteroizi	D
      Moderate	DMARDs	D
      Severe	Inhibitori TNFalpha	A
      Dactilite	AINS	D
      	Corticosteroizi	D
      	DMARDs	D
      Rezistente	Inhibitori TNF alpha (Infliximab)	A

      

      RECOMAN DĂRI GRAPPA

      ARTRITA PERIFERICĂ

      AFECTARE CUTANATĂ ŞI UNGHIALĂ

      AFECTARE AXIALĂ

      DACTILITA

      ENTESITA

      AINS STEROIZI IA DMARD- URI

      MTX,CSA,S SZ,LEF BIOLOGICE

      PUVA/UVB TERAPIE SISTEMICĂ (MTX,CSA) BIOLOGICE

      AINS

      FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

      AINS BIOLOGICE

      AINS FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

   5. 5. METODE DE TRATAMENT

      1. 5.1. Terapia non-farmacologică cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală

         •  Exerciţiul fizic (grad de recomandare A în afectarea axială şi D în entezite)

         •  Măsurile educative (grad de recomandare în afectarea axială) au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate costeficiente.

      2. 5.2. Terapia farmacologică

         1. A. Antiinflamatoarele non-steroidiene (grad de recomandare A în afectarea periferică uşoară, axială uşoară şi entesita uşoară, D în dactilită)

            Indicafie

            AINS reprezintă prima alegere în formele uşoare de boală şi în special în afectarea de tip spondilită secundară[9,10]. Există câteva semnale legate de posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitentă administrării acestora, fapt care însă nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo controlate[11,12].

            Tipul de AINS ales

            Nu există niciun studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13].

            În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)

            Probleme legate de toxicitatea AINS

            1. 1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în saptamâna 30

               de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul

            2. 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS

               Sunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS

               1. a) vârsta peste 65 ani

               2. b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară

               3. c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante

               4. d) utilizarea prelungită la doze mari

               5. e) consumul de alcool, fumatul

               6. f) prezenţa Helicobacter Pylori

               7. g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat

                  AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţi în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active.

                  Pentru diminuarea riscului apariţiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă

                  1. a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai

                     scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS

                  2. b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc

                  3. c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente) , niciunul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS.

            3. 3) Pacienţi cu boli cardiovasculare

               Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pâna la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte

            4. 4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în adminstarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale.

         2. B. Corticoterapia – Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie să fie evitată la pacienţii cu artropatie psoriazică deoarece poate duce la apariţia psoriazisului pustular. În ceea ce priveşte administrarea intraarticulară (grad de recomandare A în afectarea sacroiliacă uşoară, D în afectarea articulară periferică uşoară, dactilită, entezite) trebuie evitată injectarea prin placa psoriazică[11,12].

         3. C. Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice- DMARDs

            Pacienţii cu forme moderate sau severe de boală necesită de la început medicaţie remisivă. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

            1. I) Metotrexatul (grad de recomandare B în artrită, D în entesita moderată/severă, A în psoriazisul cutanat)

               În pofida faptului că există foarte puţine studii clinice randomizate care să ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rămâne alegerea de primă intenţie în tratarea artropatiei psoriazice, fiind util în egală măsură în controlul afectării cutanate[14-17].

               Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil[18].

               Pacienţii care nu răspund la dozele de 25 mg/săptămână administrate timp de 6 până la 8 săptămâni este puţin probabil să răspundă ulterior la această schemă terapeutică.

               Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice[19], anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoză bucală , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemograma si creatinina în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonară la iniţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără metotrexat scade toxicitatea acestuia.

               În ceea ce priveşte biopsia hepatică anterioară administrării metotrexatului, nu există un consens general; Academia Americana de Dermatologie (AAD) şi Fundaţia Naţională de Psoriazis nu recomandă în mod curent biopsia hepatică[20,21], în timp ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomandă la pacienţii cu istoric de consum de alcool, creştere persistentă a transaminazelor, infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C[22].

            2. II) Leflunomide (grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat şi D în entesita moderată)

               Poate fi utilizată inclusiv ca primă alegere , fiind o alternativă la metotrexat sau când metotrexatul este contraindicat.

               Există câteva studii clinice randomizate care atestă eficacitatea acestei terapii în controlul atât al afectării articulare cât si cutanate[23,24].

               Se folosesc doze de 20 mg/zi

               Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă ( diaree), creşterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni.

            3. III) Sulfasalazina (grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat şi D în entesita moderată)

               Utilitatea ei în artropatia psoriazică a fost dovedită, ameliorând de asem*nea şi leziunile cutanate de psoriazis[25-30].

               Nu influenţează evoluţia formelor axiale,

               Doza eficientş de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă.

               Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greaţă,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice

               (leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 săptămâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.

            4. IV) Ciclosporina (grad de recomandare Bîin artrita moderată/severă, D în entesita moderată, A în psoriazisul cutanat şi C în cel unghial )

               Datele de eficienţă terapeutică sunt obţinute din 2 studii clinice randomizate, dublu orb, controlate[31,32].

               Doza eficientă este de 3-5 mg/kc/zi

               Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: toxicitate renală, HTA, manifestări neurologice diverse. Se recomandă anterior instituirii terapiei evaluarea riguroasă a funcţiei renale precum şi monitorizare lunară a creatininei în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni

            5. V) Alte DMARDs

               Hidroxicloroquina - există studii izolate referitor la utilizarea ei în doze de 400 mg/zi la pacienţii cu artropatie psoriazică. Se poate utiliza de asem*nea cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Există însă câteva raportări legate de exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrării acesteia.

               Sărurile de aur – în special forma injectabilă pot fi o alternativă terapeutică în doza de 50 mg/săptămână [34] sub control hematologic (supresie medulară) şi renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase)

               Azatioprina – beneficiază de un singur studiu clinic controlat care dovedeşte eficienţă atât articulară cât şi cutanată la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesită monitorizare hematologică, hepatică şi renală

            6. VI) Psoralen şi lumina ultravioletă (PUVA)

               Sugestii legate de eficienţa PUVA în tratamentul artropatiei psoriazice survin în urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei în special la pacienţii care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este recomandată pacienţilor cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza în combinaţie cu DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia şi terapiile topice vor fi recomandate ţn colaborare cu servicii de dermatologie.

            7. VII) Derivaţii de acid retinoic

         Dozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea răspunsului terapeutic este lentă (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever şi hiperlipemie.

         Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe piaţă datorită toxicităţii sale. Eficienţa terapiei cu acitretin (alt derivat) este nesigură în artropatia psoriazică.

         1. I. Terapia biologică

            Inhibitorii de TNFa (grad de recomandare A în psoriazisul cutanat, unghial, artrita periferică, afectarea axială, entesita şi dactilita severe)

            Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul inflamator cronic este TNFa, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu artropatie psoriazică. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, trei tipuri de inhibitori de TNFa sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu artropatie psoriazică: Infliximab şi Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006. Ei şi-au dovedit eficienţa atât asupra manifestărilor articulare cât şi cutanate ale bolii [39-54).

            Criterii de includere a pacienţilor cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanţi de TNF a (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumabum)

            1. 1. Diagnostic cert de artropatie psoriazică.

            2. 1. Pacienţi cu artropatie psoriazică severă, activă, non responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze cât şi durată a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non responder la terapia remisivă clasică în cazul persistenţei semnelor şi simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puţin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămână pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puţin 12 săptămâni fiecare;

            3. 1. Forma activă de artropatie psoriazică se defineşte ca prezenţa a cel puţin 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulaţii dureroase şi 76 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei

               sau a entezitei se cuantifică ca o articulaţie), în cel puţin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puţin o lună, împreună cu cel puţin 2 criterii din următoarele 4:

               1. a. VSH > 28 mm la o oră;

               2. a. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative);

               3. a. evaluarea globală a pacientului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10;

               4. a. evaluarea globală a medicului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10.

            4. 1. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita psoriazică de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi /sau teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR la PPD>5mm şi. sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic. Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF a

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel

:

1. 1. Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la

   2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptamână sau 50 mg o dată pe săptămănă, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).

3. 3. Adalimumabum: 40 mg o data la 2 săptămâni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).

   În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.

4. 4. Golimimabum: 50 mg administrat subcutanat o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni, singur sau in asociere cu Metotrexatum

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF a

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.

Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi / sau dureroase, a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, a evaluării globale a pacientului şi a medicului.

Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia existenţei unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puţin 2 parametri din cei 4 urmăriţi (între care cel puţin un scor articular), în lipsa înrăutăţirii oricărui parametru urmărit.

Pentru Golimumab: Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).

La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.

1. 1. Ameliorarea se defineşte prin:

   1. 1.1. scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);

   2. 1.2. scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic);

2. 2. Inrăutaţirea se defineşte prin:

   1. 2.1. creşterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);

   2. 2.2. creşterea cu o unitate sau mai mult a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic) .

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.

Se consideră cazul ca non responder / responder parţial dacă după 24 săptămâni de tratament nu indeplineşte criteriile de ameliorare menţionate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutăţire.

În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).

În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte

de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant întru-un centru de specialitate reumatologie.

Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF a a pacienţilor :

1. 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;

2. 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3. 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

4. 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5. 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6. 6. sarcina/alăptarea;

7. 7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum şi DCI golimumabum);

8. 8. afecţiuni maligne;

9. 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10. 10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF a

11. 11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.

    Precauţii pentru tratamentul cu blocanţi de TNF a a pacienţilor :

    Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării infecţiei virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

    Algoritm de tratament artropatie psoriazică

    Terapii de fond

    Methotrexatum 20 mg/sapt.

    Leflunomidum 20 mg/zi

    Sulfasalazinum 2000 mg/zi

    Ciclosporinum 3- 5 mg/kg

Iniţiere anti TNF alpha:

Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 săpt. Etanerceptum 25 mg sc X2/săpt. sau 50 mg/săpt. cu MTX

Adalimumabum 40 mg sc X2/lună

Golimumabum 50mg sc X1/lună

asociate

.

Reevaluare la 24 săpt.

Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa

• • reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării

• • creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente

• • apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii

• • fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

• • fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite)

• • fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale)

• • fenomene neurologice (sindrome demielinizante)

• • fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative)

Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea

tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:

• - istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) ,

• - examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)

• - IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. .

1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient

2.a) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic

corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 luni

b) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice.

1. 3. La pacienţi fără modificări radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD

   Clasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină

   • ❖ induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:

• • persoanele infectate cu HIV

• • un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC

• • persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare

• • pacienţi transplantaţi

• • persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa)

  • ❖ induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:

• • imigranţi recent (< 5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a TBC

• • utilizatorii de droguri injectabile

• • rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt

• • personalul de laborator mycobacteriologic

• • persoane cu condiţii clinice care-i plasează la risc înalt

• • copiii <5 ani

• • copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt

  • ❖ induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.

Pentru pacienţii cu IDR la PPD >5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

Ţinând cont de riscul reactivîrii infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac antiVHC

1. 5.3. Tratamentul chirurgical

   Eşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacienţii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicala a complicaţiilor.

   Probabilitatea intervenţiei chirurgicale creşte o dată cu durata bolii[68]. Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]:

   • - artroplastie de genunchi sau şold

   • - artroplastia articulaţiilor mici

   • - chirurgia reconstructivă a mâinii sau piciorului

1. 6. Evaluarea răspunsului la tratament

Sunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]:

• - răspunsul ACR 20, 50, 70

• - indicele compozit DAS 28, mai puţin eficient decât în PR deoarece nu evaluează articulaţiile piciorului, frecvent afectate în artropatia psoriazică

  Recomandările OMERACT vizează evaluarea activităţii bolii pe următoarele domenii:

• - Articulaţiile periferice (NAD, NAT) – de preferat evaluare a 66/68 articulaţii

• - Evaluare severităţii distrucţiei articulare (limitarea mişcărilor, anchiloza)

• - Evaluarea mobilităţii spinale (unde este cazul)

• - Dactilita evaluare clinică, echografică, RMN

• - Tendinita evaluare clinică, echografică, RMN

• - Entezita evaluare clinică, echografică, RMN

• - Evaluarea afectării cutanate (PASI)

• - Evaluarea funcţională, impactul asupra calitiăţi vieţii (SF36, PsAQoL, DLQI)

• - Scalele VAS pentru durere , activitatea bolii

Bibliografie

1. 1. Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127.

2. 2. Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14.

3. 3. Ritchlin, CT, Kavanaugh, A, Gladman, DD, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387.

4. 4. Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045.

5. 5. Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131.

6. 6. Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival in psoriatic arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708.

7. 7. Gladman, DD. Mortality in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S62.

8. 8. Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247.

9. 9. Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management. BioDrugs 1998; 9:271.

10. 10. Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483.

11. 11. Goodfield, M. Skin lesions in psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:295.

12. 12. Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007.

13. 13. Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:S17.

14. 14. Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:376.

15. 15. Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995; 22:241.

16. 16. Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422.

17. 17. Chandran, V, Schentag, CT, Gladman, DD. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort. J Rheumatol 2008; 35:469.

18. 18. Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86.

19. 19. Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569.

20. 20. Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824.

21. 21. Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:451.

22. 22. Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316.

23. 23. Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286.

24. 24. Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939.

25. 25. Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618.

26. 26. Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995; 22:894.

27. 27. Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations

    of the seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325.

28. 28. Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013.

29. 29. Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine in psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957.

30. 30. Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000212.

31. 31. Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br J Dermatol 1996; 135:752.

32. 32. Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, double- blind, placebo controlled, multi- centre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004.

33. 33. Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724.

34. 34. Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280.

35. 35. Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment in the rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116.

36. 36. Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of azathioprine in patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160.

37. 37. Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717.

38. 38. Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789.

39. 39. Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008; 35:883.

40. 40. Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385.

41. 41. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264.

42. 42. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712.

43. 43. de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement in clinical measures of psoriatic arthritis in etanercept: 3-year results in an inception cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525.

44. 44. Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506.

45. 45. Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis 2004; 63:156.

46. 46. Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541.

47. 47. Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769.

48. 48. Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227.

49. 49. Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005; 64:1150.

50. 50. Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038.

51. 51. Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety of Infliximab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol 2008; 35:869.

52. 52. Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279.

53. 53. Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476.

54. 54. Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2007; 34:1040.

55. 55. Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777.

56. 56. McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:826.

57. 57. Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.

58. 58. Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic arthritis in a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J Rheumatol 1991; 18:611.

59. 59. de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037.

60. 60. Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2000; 42:835.

61. 61. Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment in psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population in peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776.

62. 62. Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept in combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54:1638.

63. 63. Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57.

64. 64. Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008; 58:1796.

65. 65. Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633.

66. 66. Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004; 50:24.

67. 67. Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (In press).

68. 68. Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725.

69. 69. Lambert, JR, Wright, V. Surgery in patients with psoriasis and arthritis. Rheumatol Rehabil 1979; 18:35.

70. 70. Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:967.

71. 71. RCP Golimumab (www.ema.europa.eu)

Anexa nr. 4

GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE

SISTEMICE

Vasculitele primare sistemice produc inflamaţii ale vaselor de sânge determinând modificări ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la evenimente ischemice sau hemoragice. În funcfie de calibrul vasului afectat, vasculitele sunt clasificateîin vasculite ale vaselor mari şi vasculite ale vaselor mici şi medii. Prezenţa sau absenţa anticorpilor anti citoplasmă neutrofile (ANCA) reprezintă un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite ANCA asociate). Recomandările de îngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii şi mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate în 2009 ( Ann Rheum Dis 2009 68), UptoDate versiunea 2010 şi baza de date PubMed reprezintă principalele surse de documentaţie ale acestui ghid de tratament.

A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI

1. 1. INTRODUCERE

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

4. 4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

      1. 5.1.1. Corticoterapia

      2. 5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologică

      3. 5.1.3. Antiagregante

   2. 5.2. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

6. 6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

1. 1. INTRODUCERE

   Vasculitele vaselor mari (aorta şi ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante şi arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita temporală este cea mai frecventă vasculită primară a vârstei mature, prevalenţa sa în rândul populaţiei cu vârste peste 50 de ani fiind estimată la 1caz la 500 de indivizi. Mult mai rară, arterita Takayasu debutează la vârsta tânără (între 10 şi 40 ani) şi afectează cu predilecţie sexul feminin (80-90% din pacienţi sunt femei). Ea înregistreazî cea mai crescutî prevalenţă în Asia, în Europa şi SUA incidenţa bolii fiind estimată la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori.

   Dacă examenul histopatologic reprezintă standardul de aur în diagnosticul arteritei cu celule gigante, în arterita Takayasu biopsia este dificilă având în vedere localizarea centrală a bolii. În caz de suspiciune a bolii Takayasu se recomandă în scop diagnostic evaluarea clinică şi imagistică a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenţională în absenţa acestora) .

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Arterita gigantocelulară este diagnosticată dacă sunt îndeplinite 3 din următoarele 5 criterii:

   1. 1) pacienţi vârstnici,

   2. 2) cefalee recent instalată

   3. 3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale

   4. 4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h)

   5. 5) confirmarea bioptică a vasculitei

   Polimialgia reumatică este o formă particulară a arteritei gigantocelulare care afectează arterele mari de la nivelul centurii scapulare şi pelvine şi se manifestă ca durere şi redoare în regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare îndeplinirea urmîtoarelor criterii:

   1. 1) vârsta>50ani

   2. 2) durere şi redoare> o oră care afectează centura scapulară, pelvină, ceafa

   3. 3) VSH>40mm/h

   1. 5) excluderea altor afecţiuni cu excepţia arteritei gigantocelulare

   2. 6) răspuns rapid la corticoterapie

   În cazul pacienţilor cu arterită gigantocelulară în afara identificării simptomelor constituţionale este extrem de importantă evaluarea oftalmologică (deoarece odată instalate modificările oculare sunt de regulă ireversibile). neurologică (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) şi cea cardiovasculară (cazuri rare de disecţie de aortă). Explorările paraclinice cele mai uzitate sunt cele ce vizează identificarea sindromul biologic inflamator, biopsia vasculară şi când aceasta nu e disponibilă, metode imagistice (angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul histopatologic rămâne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterită gigantocelulară de aceea se va încerca ori de câte ori este posibil obţinerea acesteia . Întrucât leziunile sunt segmentare se recomandă obţinerea unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorită posibilităţii unor rezultate fals negative (15% cazuri) şi a riscului de afectare oculară ireversibilă se poate începe corticoterapia chiar înaintea biopsiei , dar nu se recomandă temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 săptămâni.

   Arterita Takayasu –criterii clasificare:

   1. 1) vârsta de debut < 40ani

   2. 2) claudicaţia membrelor

   3. 3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial

   4. 4) asimetria TA (>10mmHg)

   5. 5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie

   6. 6) aspect angiografic cu stenoze şi ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremităţilor.

   Arterita Takayasu este definită dacă sunt îndeplinite 3 din cele 6 criterii menţionate.

   Nu există teste de laborator specifice pentru confirmarea arteritei gigantocelulare, dar 80% dintre pacienţi au sindrom biologic inflamator. De

   importanţă deosebită sunt evaluările imagistice de elecţie angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni .Ele nu sunt însă disponibile pe scară largă şi rămân operator-dependente. În absenţa acestora se poate apela la angiografie convenţională.

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   Arterita gigantocelulară şi arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce afectează două grupe de vârstă diferite dar cu acelaşi risc de ischemie critică a diverselor organe şi sisteme. Complicaţiile cele mai de temut sunt cele neurooftalmologice consecinţă a recunoaşterii tardive a bolii datorită tabloului clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific şi iniţierii tardive a tratamentului. Datorită acestor riscuri se recomandă terapie intensivă precoce. Durata tratamentului va fi adaptată individual având ca scop atingerea remisiunii bolii şi menţinerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungată. Dozele mari de corticosteroizi şi folosirea pe termen îndelungat impun prudenţă în monitorizarea efectelor secundare a acestora.

4. 4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

   În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice trebuie bazate pe nivelele de evidenţă:

   Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

   IIa studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimentală

   1. III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

   2. IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor Recomandările bazate pe nivele de evidenţă sunt:

      A – categoria 1

      B – categoria II sau extrapolări din categoria I

      C – categoria III sau extrapolări din categoria II D- categoria IV sau extrapolări din categoria III

      1. 1. Suspiciunea de arterită Takayasu impune o evaluare detaliată clinică şi imagistică a sistemului arterial (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)

      2. 2. Suspiciunea de arterită gigantocelulară impune biopsie de arteră temporală; aceasta nu ar trebui însă să întârzie tratamentul; o biopsie din artera contralaterală nu este indicată de rutină (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)

      3. 3. Se recomandă iniţierea corticoterapiei în doze mari pentru inducerea remisiunii în vasculitele de vase mari (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C).

      4. 4. Terapia imunosupresoare este recomandată ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de evidenţă 1A , grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de evidenţă III, grad de recomandare C)

      5. 5. Monitorizarea tratamentului se bazează pe evaluare clinică şi a markerilor de inflamaţie (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)

      6. 6. Folosirea aspirinei în doză mică este recomandată tuturor pacienţilor cu arterită cu celule gigante (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)

      7. 7. Chirurgia reconstructivă cardiovasculară la pacienţii cu arterită Takayasu trebuie luată în considerare în perioade de minimă activitate a bolii, în centre specializate. (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C).

   

   TRATAMENT DE INDUCTIE

   1. 1. Boala fără complicaţii :

      Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lună

   2. 2. Boala cu complicaţii oculare, neurologice :

   corticoterapie orală în doze mari sau

   pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile

   AMELIORARE

   BOALA CORTICOREZISTENTĂ

   RECĂDERE

   Scăderea progresivă a dozelor de prednisolon

   (durată nedeterminată: luni sau ani)

   Prednisolon 1mg/kg/zi

   + MTX 10-15mg//săpt

   Creştere a dozei de prednisolon cu 5-10mg/zi

   Reluarea dozelor de

   * monitorizarea activităţii bolii se face prin examen inducţie în caz de complicaţii

   clinic şi VSH, PCR

   oculare sau neurologice

   ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULARĂ

   ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

   

   BOALA TAKAYASU

   Tratamentul de inducţie prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lună)

   AMELIORARE

   Scăderea progresivă a dozelor de glucocorticoizi

   REMISIUNE

   Întreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucţie vasculară

   în caz de sechechele

   BOALA CORTICOREZISTENTĂ

   sau RECĂDERE

   Prednisolon : 1mg//kg/zi în asociere cu MTX : 20-25MG/săpt (3ani?)

   Sau

   AZA 2mg/kg/zi (1an)

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1. Tratamentul farmacologic.

      1. 5.1.1. Glucocorticoizii reprezintă tratamentul standard al vasculitelor vaselor mari.

         Se recomandă iniţierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1).

         În cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boală este suficientă pentru începerea rapidă a tratamentului cu glucocorticoizi chiar înainte de efectuarea biopsiei (2,3). Doza iniţială de prednisolon este :s 1mg/kg/zi ( între 40-60mg/zi, maximum 60mg/zi) administrată zilnic, într-o singură priză dimineaţa (fracţionarea dozelor creşte riscul reacţiilor adverse şi nu s-a dovedit mai eficientă decât doza unică zilnică).

         În arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon în doze de 0,5-1mg/kg/zi) se administrează în prezenţa criteriile de boală activă : (1) febră sau alte manifestări sistemice (în absenţa altor cauze), (2) creşterea VSH, (3) simptome sau semne de ischemie vasculară sau inflamaţie (claudicaţie, absenţa pulsului, carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4).

         Terapia de inducţie trebuie menţinută timp de o lună (2-4săptămâni) (5,6) până la ameliorarea simptomelor şi a testelor biologice de inflamaţie. Scăderea dozelor se face treptat, doza zilnică administrată după 3 luni de tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea în zile alterne favorizează recurenţele procesului vasculitic (11).

         Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefică pentru unii pacienţi cu arterită temporală şi tulburări de vedere instalate recent (12,13- 17) dar nu se recomandă în cazurile de boala necomplicată. Durata tratamentului cu glucocorticoizi este variabilă şi se poate extinde pe o perioada de mai mulţi ani.

         Glucocorticoizii pot fi întrerupţi dacă boala intră în remisie sau dozele zilnice pot fi crescute dacă apar exacerbări ale bolii. În unele cazuri apariţia recurenţelor sau insuficienţa suprarenală secundară nu permite întreruperea corticoterapiei (18).

         Prevenţia farmacologică a osteoporozei este recomandată la toţi pacienţii având în vedere dozele mari de glucocorticoizi (19).

         În polimialgia reumatică se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi. Răspunsul terapeutic este prompt şi spectaculos, diminuarea simptomatologiei şi normalizarea probelor biologice apărând după primele zile de tratament. Şi în acest caz reducerea dozelor se face treptat , durata tratamentului este de 1-2 ani chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare.

      2. 5.1.2. Terapia imunosupresivă trebuie avută în vedere ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scădea durata şi dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi şi de a preveni recurenţele bolii după întreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresivă reprezintă deasem*ni o soluţie pentru formele de boală care nu răspund la glucocorticoizi, situaţie întâlnită destul de frecvent în arterita Takayasu.

         În arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresivă recomandată este reprezentată de metotrexat deşi rolul metotrexatului (10-15mg/săptămână) în reducerea riscului de recurenţă sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este modest (26).

         În boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (20- 25mg/săptămână) sau azatioprina (2mg/kg/zi) îmbunătăţeşte controlul activităţii bolii şi permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte ciclofosfamida (29) şi doar câteva raportări de caz pentru micofenolatul mofetil (30) şi leflunomid (31) în tratamentul bolii Takayasu.

         Terapia biologică nu s-a dovedit eficicientă în arterita cu celule gigante (infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluţie de viitor în tratamentul arteritei Takayasu. (32)

      3. 5.1.3. Aspirina în doze mici (75-150mg/zi) este recomandată pacienţilor cu arterită temporală datorită riscului crescut de evenimente trombotice

         cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1)

   2. 5.2. Tratamentul chirurgical

      Intervenţiile chirurgicale reconstructive în arterita Takayasu trebuie efectuate în perioadele de inactivitate ale bolii datorită riscului mare de restenozare în centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacienţi (până la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar în fazele tardive ale bolii. Angioplastia şi implantarea stenturilor au o rată mai mare de restenozare decât chirurgia reconstructivă .

6. 6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

Monitorizarea pacienţilor cu vasculite ale vaselor mari implică observaţia clinică şi determinarea probelor biologice de inflamaţie. (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1).

În cazul pacienţilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociată cu creşterea VSH şi a proteinei C reactive (în mod particular aceasta poate prezice recăderile) . Pentru cei care sunt încă în tratament cortizonic o creştere a dozei zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficientă pentru a controla recurenţa bolii (8). Reluarea dozelor iniţiale de inducţie (prednisolon 1mg/kg/corp) se impune doar în cazul reapariţiei manifestărilor oculare sau neurologice.

Pacienţii cu boală Takayasu necesită monitorizare pe termen lung. Deşi modalităţile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) şi tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea activităţii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient documentată (23-25).

GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI ŞI MEDII 1 .INTRODUCERE

1. 2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

2. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

3. 4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT

4. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1. TERAPIA FARMACOLOGICĂ

      1. I. Terapia de inducţie

         1. 5.1.1. Corticoterapia

         2. 5.1.2. Ciclofosfamida

         3. 5.1.3. Metotrexat

         4. 5.1.4. Plasmafereza

      2. II. Terapia de menţinere a remisiunii

         1. 5.1.1. Azatioprina

         2. 5.1.2. Metotrexat

         3. 5.1.3. Leflunomide

         4. 5.1.4. Corticoterapia

         5. 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol

      3. III. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente

      1. 5.1.1. Imunoglobuline iv

      2. 5.1.2. Mycophenolat

      3. 5.1.3. Terapia biologică

      IV Tratamentul PAN asociată cu hepatita cu VHB

      V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte esenţiale nonvirale

5. 6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI

1. 1. INTRODUCERE

   Actualul ghid de tratament se adresează vasculitelor primare ale vaselor mici şi medii, fiind incluse în această categorie granulomatoza Wegener (GW), poliangeita microscopică (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita crioglobulinemică esenţiala şi poliarterita nodoasă (PAN).

   Incidenţa acestor boli este redusă variind de la 2.4 cazuri la un million de locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopică

   (36) şi la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37).

   Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorfă, dificultatea de a diferenţia manifestările bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor proceduri investigaţionale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament agresiv ca şi posibilitatea de înrolare în trialuri clinice a pacienţilor cu boala refractară, recomandă existenţa unor centre de expertiză specializate pentru îngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35).

   Pacienţii cu vasculită necesită urmărire pe termen lung, recurenţele fiind oricând posibile ca şi complicaţiile care impun intervenţii urgente de specialitate.

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Suspiciunea clinică de vasculită a vaselor mici sau medii reprezintă o recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescenţă indirectă sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA asociate sunt reprezentate de granulomatoza Wegener, poliangeita microscopică, sindromul Churg-Strauss dar în formele uşoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi absenţi (38,39).

   Biopsia rămâne standardul de aur în diagnosticul vasculitelor, fiind utilă mai ales în formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandată unui pacient suspect de vasculită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) atât pentru susţinerea diagnosticului cât şi pentru evaluarea bolii, precizând gradul de activitate, răspunsul la tratament, recidiva sau prezenţa leziunilor cicatriceale ireversibile.

   Monitorizarea pacientului este obligatorie şi include examenul clinic complet, examenul urinei şi o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcţionale hepatice, creatinină, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ, răspunsul la tratament, complicaţiile infecţioase, reacţiile adverse medicamentoase sau recidiva bolii.

   Este utilă şi recomandată utilizarea scorurilor de activitate ( Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) .

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   Diagnosticul precoce şi instituirea promptă a terapiei reprezintă primul deziderat în cazul vasculitelor dată fiind afectarea multiorgan şi evoluţia potenţial ameninţătoare de viaţă.

   Tratamentul se stabileşte în funcţie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA asociată) , extensia bolii (localizată, generalizată), activitatea şi severitatea ei (determinări ameninţătoare de viaţă sau nu). Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei şi prevenirea recidivelor de boală. Se recomandă un tratament diferenţiat al vasculitelor ANCA asociate în funcţie de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B)

   (35) clasificat după criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia şi activitatea bolii trebuie deasem*nea determinate înainte de alegerea schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabileşte prin examene interdisciplinare standardizate şi se exprimă prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index ) (tabel 2 ) care întruneşte maximum 21 de puncte. Este recomandată deasem*nea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis

   Activity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnifică remisiunea completă a bolii. Remisiunea parţiala este însă mai dificil de definit.

   Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate

   Categoria	Definiţie
   Localizată	Afectare a tractului respirator superior şi/sau inferior fără implicare sistemică sau simptome generale
   Sistemică precoce	Oricare, fără afectare de organ sau neameninţătoare de viaţă
   Generalizată	Afectare renală sau de alt organ, creatinina serică <500µmol/l (5,6mg/dl)
   Severă	Insuficienţa renală sau de alt organ, creatinină serică >500µmol/l (5,6mg/dl)
   Refractară	Boala progresivă care nu răspunde la glucocorticoizi şi ciclofosfamidă

   Tabel 2 Evaluarea interdisciplinară standardizată a pacienţilor cu vasculite ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener)

   

   Scor

   Organ/sistem

   

   Tract respirator

   de extensie

   Examinare standard

   superior (incluzând compartimentul oral şi subglotic)

   2 O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie)

   Plămân 2

   Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie, inclusiv LBA, biopsie)

   Rinichi 2

   2

   Analize urinare, creatinină serică, echografie (biopsie)

   Afectare inflamatorie a ochiului

   Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu fluorescenţă)

   EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie cu

   Inimă 2

   thallium, angiografie coronariană, biopsie de miocard)

   Cutanat 2 Dermatolog (biopsie)

   angiografie)

   Tract gastrointestinal 2 Echografie (endoscopie,inclusiv biopsie,

   Sistem nervos periferic

   2 Neurolog; EMG, ENG (RMN muşchi, biopsie) Neurolog; RMN de cap (analiză LCR,

   Sistem nervos central 2

   angiografie, echografie a vaselor intra şi extra craniane)

   Afectare reumatologică

   Simptome constituţionale

   Radiografie, echografie articulară, scintigrafie

   

   2 (puncţie articulară, EMG, RMN de muşchi, biopsie)

   

   1

   Febră>38°C, scădere în greutate >10% , fatigabilitate, transpiraţii nocturne

   

   Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea 3)

   Nume: Data naşterii: Scor total:

   Evaluator: Data evaluării:

   Bifaţi o singură căsuţă dacă este atribută vasculitei active. Dacă nu sunt anomalii în secţiunea respectivă vă rugăm să bifaţi "Fără" pentru acel organ-sistem.				Dacă toate anomaliile sunt datorate bolii persistente (vasculită activă care nu este nouă/înrăutăţită în primele 4 săptămâni), vă rugăm să bifaţi "BOALĂ PERSISTENTĂ" în dreapta jos.
   Este prima evaluare a pacientului?			Da o	Nu o
   Fără Boală activă					Fără	Boal ă activ ă
   1. Manifestări generale Mialgii Artralgii/artrite Febră�38°C Scădere în greutate � 2kg	o	o o o o	6. Cardiovascular Lipsa pulsului Boală valvulară Pericardită Dureri cardiace ischemice Cardiomiopatie Insuficienţă cardiacă congestivă	o	o o o o o o
   2. Manifestări cutanate Infarct Purpură Ulcer Gangrene Alte vasculite cutanate	o	o o o o o	7. Abdominal Peritonită Diaree cu sângerare Durere abdominală ischemică	o	o o o
   3. Mucoase/Ochii Ulcere bucale Ulcere genitale Anexite Exoftalmie semnificativă Sclerită/Episclerită Conjunctivită/Blefarită/Kerati te Vedere înceţoşată Orbire bruscă Afecţiuni retiniene (vasculită/tromboză/exsudat/ hemoragii)	o	o o o o o o o o o o	8. Renal Hipertensiune Proteinurie >1+ Hematurie �10/ Creatinină serică 125-249 μmol/L Creatinină serică 250-499 μmol/L Creatinină serică �500 μmol/L Creşterea creatininei serice >30% sau scăderea clearance- ului la creatinină >25%	o	o o o o o o o
   4. ORL Sângerări nazale/cruste/ ulcere/granuloame Afectarea suinusurilor paranazale Stenoză subglotică Surditate de transmisie Surditate neurosenzorială	o	o o o o o	9. Sistem nervos Cefalee Meningită Stare confuzională Convulsii (nedatorate hipertensiunii) Accident vascular cerebral Leziuni ale măduvei spinării Paralizie de nervi cranieni	o	o o o o o o o o

   			Neuropatie senzorială periferică Mononevrita multiplex		o
   5. Respirator	o		10. Altele	o
   Wheezing		o	a.		o
   Noduli sau cavităţi		o	b.		o
   Pleurezie		o	c.		o
   Infiltrate Afectare endobronşică Hemoptizie masivă/hemoragie alveolară Insuficienţă respiratorie		o o o o	d.		o
   			BOALĂ PERSISTENTĂ (bifaţi aici dacă toate anomaliile sunt din cauza bolii persistente)		□

4. 4. RECOMANDĂRILE EULAR

   

   Recomandare Nivelul dovezii Grad de

   redomandare

   

   1. 1. Recomandăm ca pacienţii cu vasculită primara a vaselor mici şi mijlocii să fie gestionati în colaborare cu, sau la centrele de expertiză

   2. 2. Recomandăm ca determinarea anticorpilor anti-citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescenţă indirectă şi ELISA) ar trebui să fie efectuată în cadru clinic adecvat

   3. 3. O biopsie pozitivă susţine puternic diagnosticul de vasculită şi vă recomandăm să însoţească procedura de diagnostic şi evaluarea suplimentară pentru pacienţii suspectaţi de a avea vasculită

   4. 4. Recomandăm utilizarea unei evaluări clinice structurate, analiza de urină şi alte teste de laborator de bază la fiecare vizită clinică, la pacienţii cu vasculită

   5. 5. Recomandăm ca decizia terapeutică la pacienţii cu vasculite ANCA asociate să ţina cont de clasificarea acestora în funcţie de gradul de severitate

      3 D

      1A A

      3 C

      3 C

      2B B

   6. 6. Recomandăm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei vasculitelor primare generalizate de vase mici şi medii

      1A pentru GW şi MPA

      1B pentru PAN

      şi CSS

      A pentru GW şi MPA

      A pentru PAN şi CSS

   7. 7. Recomandăm asocierea metotrexatului (oral sau parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativă mai puţin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fără afectare organică şi neameninţătoare de viaţă

      1B B

   8. 8. Recomandăm folosirea glucocorticoizilor în doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia

   9. 9. Recomandăm plasmafereza la pacienţii selectaţi cu boala renală severă rapid progresivă pentru a îmbunătaţi restantul renal

      3 C

      1B A

   10. 10. Recomandăm ca terapie pentru menţinerea remisiei, terapia combinată între doze mici de glucocorticoid şi unul dintre următoarele medicamente: azatioprina, leflunomid sau metotrexat

       1B pentru AZA

       1B pentru LEF 2B pentru MTX

       A pentru AZA

       B pentru LEF B pentru MTX

   11. 11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată 3 C în considerare la pacienţii la care nu se obţine remisie sau care prezintă

       recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un centru de expertiză specializat pentru evaluare şi tratament ulterior şi înregistrarea lor în studiile clinice

   12. 12. Recomandăm terapia imunosupresoare pacienţilor cu vasculită 4 D crioglobulinemică esenţială mixtă (non-virală)

   13. 13. Recomandăm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatită C asociată

   14. 14. Recomandăm terapie combinată antivirală, plasmafereză şi glucocorticoizi pentru PAN cu hepatită B asociată

   15. 15. Recomandăm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienţii cu expunere pentru prima dată la ciclofosfamidă

   1B B

   3 C

   2B C

   

   

   Vasculitele sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS)

   Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : creatinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%)

   Terapie de inductie: (6luni)

   Prednisolon* 1mg/kg (1luna)

   + MTX** 20-25mg/spt

   Generalizată (ameninţătoare de viaţă, creatinina < 5,6 mg/dl)

   Terapia de inducţie: (3-6luni) prednisolon* 1mg/kg (1lună)

   + ciclofosfamida

   Severa (insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl)

   Terapia de inductie: (3-6luni)

   Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida

   +plasmafereza sau pulsterapie cu

   metilprednisolon

   +ciclofosfamida

   Refractara

   (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

   Terapia de intretinere (18-24luni)

   Prednisolon :s 10mg/zi + MTX**

   * 15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3 luni

   **valori ale creatininei

   <1,5mg/dl

   Terapia de intretinere (18-24luni

   Prednisolon :s 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

   sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)

   Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

   (20-30mg/zi)

   Terapia de intretinere (18-24luni)

   Prednisolon :s 10mg/zi

   +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

   sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX **(20-25mg/spt)

   Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

   (20-30mg/zi)

   Imunoglobuline IV :

   2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi

   Infliximab Rituximab

   15-deoxyspergualin Globulina antitimocit

   

   Vasculitele sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS)

   Sistemice precoce

   (fără afectare de organ ameninţătoare de viaţă : creatinina<1,7mg/dl, presiunea parţială a O2>70%, DLCO>70%)

   Terapie de inducţie: (6luni)

   Prednisolon* 1mg/kg (1lună)

   + MTX** 20-25mg/săpt

   Generalizată

   (ameninţătoare de viaţă, creatinina < 5,6 mg/dl)

   Terapia de inducţie: (3-6luni)

   prednisolon* 1mg/kg (1lună)

   + ciclofosfamidă

   Severă

   (insuficienţa de organ creatinina > 5,6mg/dl)

   Terapia de inducţie: (3-6luni)

   Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamidă + plasmafereză

   sau pulsterapie cu metilprednisolon

   + ciclofosfamidă

   Refractara

   (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

   Terapia de intretinere

   (18-24luni Prednisolon :s 10mg/zi +

   MTX**

   * 15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni

   **valori ale creatininei

   <1,5mg/dl

   Terapia de intretinere (18-24luni

   Prednisolon :s 10mg/zi

   +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi1,5mg/kg/zi)

   sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)

   Sau Prednisolon :s 10mg/zi

   +LEF (20-30mg/zi)

   Terapia de intretinere

   (18-24luni) Prednisolon :s 10mg/zi

   +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

   sau Prednisolon :s 10mg/zi

   + MTX **(20-25mg/spt) Sau

   Prednisolon :s 10mg/zi

   +LEF (20-30mg/zi)

   Imunoglobuline IV

   :2g/Kg, 5zile Mycofenolat mofetil: 2g/zi

   Infliximab Rituximab

   15-deoxyspergualin Globulina anti- timocit

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   

   Vasculite sistemice ANCA asociate (clasificarea EUVAS)

   Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : creatinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%

   Terapie de inductie: (6luni)

   Prednisolon* 1mg/kg (1luna)

   + MTX** 20-

   25mg/spt

   Generalizată (ameninţătoare de viaţă, creatinina < 5,6 mg/dl)

   Terapia de inducţie: (3-6luni)

   prednisolon* 1mg/kg (1lună)

   + ciclofosfamidă

   Severă (insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inductie:

   (3-6luni) Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida

   +plasmafereza

   sau pulsterapie cu metilprednisolon

   +ciclofosfamida

   Refractară

   (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

   Terapia de intretinere (18-24luni)

   Prednisolon :s 10mg/zi + MTX**

   * 15mg la 3 luni, :s 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni

   **valori ale creatininei

   <1,5mg/dl

   Terapia de intretinere (18-24luni

   Preddnisolon :s 10mg/zi

   +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

   sau Prednisolon :s 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)

   Sau Prednisolon :s 10mg/zi +LEF

   (20-30mg/zi)

   Terapia de intretinere (18-24luni)

   Prednisolon :s 10mg/zi

   +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)

   sau

   Prednisolon :s 10mg/zi + MTX

   **(20-25mg/spt)

   Sau Preddnisolon :s 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

   Imunoglobuline IV

   :2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi

   Infliximab Rituximab

   15-deoxyspergualin

   Globulina antitimocit

   1. 5.1. Tratamentul farmacologic

      Tratamentul de inducţie : glucocorticoizii în doze mari, ciclofosfamidă, metotrexatul, plasmafereză. Terapia de inducţie trebuie întreruptă după instalarea remisiunii (în medie 3-6 luni).

      1. 5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii în doze mari, singuri sau în combinaţie cu terapia imunosupresivă, fac parte din toate schemele tratamentului de inducţie aplicat în cazul vasculitelor de vase medii şi mici. Se administrează

         prednison sau metilprednisolon în doze :s 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare iniţială trebuie menţinută timp de 1 lună şi nu trebuie redusă la mai puţin de 15mg/zi în următoarele 3 luni (40, 41). În perioadele de remisie sunt necesare doze :s 10 mg/zi (42). Renunţarea lent progresivă la prednison se poate încerca după 15 luni de la iniţierea terapiei (72). Decizia de a iniţia corticoterapia cu puls terapia intravenoasă cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi continuată cu administrarea orală a glucocorticoidului în doze de 1mg/kg/zi. Ghidurile locale de prevenţie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc urmărite la toţi pacienţii.

      2. 5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandată în terapia de inducţie a vasculitelor primare generalizate (intravenos sau oral) în asociere cu dozele mari de glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW şi MPA, gradul de recomandare A; nivel de dovezi 1B pentru PAN şi CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida orală 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) şi prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi) pot induce remisia în vasculitele ANCA asociate. Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamidă poate fi mai eficientă şi mai sigură decât terapia orală, dar pare a fi asociată cu un risc mai mare de recidivă a bolii (43). Terapia de inducţie trebuie continuată până la obţinerea unei remisii stabile care se obţine de obicei după 3-6 luni. Există mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamidă, inclusiv un protocol al Institutului Naţional de Sănătate American utilizat de regulă şi în vasculitele generalizate. ( tabel 4). Grupul EUVAS recomandă un regim de administrare intravenoasă a ciclofosfamidei în doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 săptămâni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 săptămâni pentru următoarele 3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt în aşteptare.

         La pacienţii cu PAN şi CSS, asocierea de ciclofosfamidă şi glucocorticoizi determină un control mai bun al bolii decât glucocorticoizii în terapie unică, dar supravieţuirea pe termen lung rămâne neschimbată (40).

         Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamidă ele trebuie asociate cu medicaţie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu), consum crescut de lichide şi/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna este benefică şi la pacienţii care primesc ciclofosfamidă oral continuu (46,47,48). Reducerea dozelor de ciclofosfamidă se impune la persoanele vârstnice (<60ani) şi la cei cu funcţie renală alterată. În cazul administrării orale continue de ciclofosfamidă doza a fost redusă cu 25 % la pacienţii >60 ani şi cu 50% la pacienţii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamidă în funcţie de vârstă şi funcţia renală este recomandată şi în cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea ciclofosfamidei trebuie să se facă conform protocoalelor standard. În ambele căi de administrare, este necesară modificarea dozelor sau întreruperea ciclofosfamidei dacă apare leucopenie acută sau dacă leucopenia este

         progresivă. În caz de leucopenie stabilă, se poate menţine un nivel de imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este încurajată profilaxia împotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca Pneumocystis carinii) la toţi pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă; când nu există contraindicaţii, cu trimethoprim/sulfametazonă (800/160mg in zile alternative sau 400/80mg zilnic). Folosirea pentamidinei în caz de reacţie adversă sau contraindicaţie la trimethoprim/sulfametazonă nu este cost eficientă.

         Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard

         Calculaţi suprafaţa corpului (m2): SC = ✓h (cm) × G (kg)/3600

         Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

         Doza iniţială CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată)

         Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi şi complianţi)

         HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi)

         Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m2 astfel încât să menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/µL. Dacă valoarea cea mai mică a leucocitelor devine <1500/µL, descreşteţi următoarea doză cu 25%

         Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului [şi ideal şi a anti-ADNdc], şi fără activitate sau cu activitate minimă extrarenală).

         Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

         Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot menţine un aport de lichide adecvat.

         Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu

         Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistită

         hemoragică

         Antiemetice (uzual administrate oral)

         Dexametazonă 10 mg doză unică plus

         Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

         Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

         Complicaţiile puls-urilor cu CY

         Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului de păr (rareori severă la doza de CY :s1 g/m2)

         Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii doar dacă leucopenia nu este controlată; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

      3. 5.1.3. Metotrexatul. Metotrexatul (oral sau parenteral), în asociere cu glucocorticoizii reprezintă o alternativă mai puţin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei în vasculitele ANCA asociate fără afectare organică şi neameninţătoare de viaţă (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B) (35). Doza iniţiala, de 15mg/săpt, dacă este bine tolerată, va fi crescută în următoarele 1-2 luni până la 20-25 mg/săpt. La pacienţii cu afectare pulmonară, poate dura mai mult până la obţinerea remisiei cu metotrexat decât cu ciclofosfamidă (49). Pacienţii trataţi cu metotrexat trebuie să beneficieze de suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat conform protocoalelor standard (57).

      4. 5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandată pacienţilor selectaţi cu boală renală severă rapid progresivă (creatinina serică >500µmol/l sau 5,65mg/dl) ca adjuvant în terapia orală zilnică cu ciclofosfamidă şi prednisolon pentru ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35). Nu a fost demonstrată o imbunătăţire a supravieţuirii globale şi nu se cunosc beneficiile la pacienţii cu o boală renală mai puţin severă (59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasmă asupra manifestărilor extra-renale.

      5. 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol

Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de remisiune standard poate reduce riscul de recădere al pacienţilor cu Wegener; studiile randomizate au demonstrat că singur nu este eficient în menţinerea remisiunii.

1. II. Tratamentul de menţinere a remisiei : glucocorticoizii în doze mici, azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprină, gradul de recomandare A ; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare

   B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamidă nu o recomandă ca terapie de menţinere a remisiei.

   1. 5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigură decât ciclofosfamida oral, dar la fel de eficace în prevenirea recăderii timp de 18 luni (42,61).

   2. 5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/săpt) a fost folosit eficient ca terapie de menţinere după obţinerea remisiei cu ciclofosfamidă (dacă creatinina serică

      <130µmol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63).

   3. 5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient decât metotrexatul în menţinerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64).

   4. 5.1.4. Glucocorticoizii în doze mici , de obicei în doze zilnice :s 10mg (dozele minime necesare care controlează simptomele sistemice), pentru o perioadă de 6-18 luni.

   Terapia care menţine remisia trebuie continuată cel puţin 18 luni (42) Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomandă terapie pentru încă cel puţin 24 de luni. Întreruperea precoce a terapiei se asociază cu creşterea riscului de recădere (49). Rolul testărilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au arătat că pacienţii la care titrurile de ANCA persistă, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o incidenţă mai mare a recăderilor (61,65), pe când alte studii nu au arătat aceste asocieri (67).

2. III. Tratamente remisive alternative în boala recidivantă, refractară sau persistentă (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată în considerare la pacienţii la care nu se obţine remisie sau care prezintă recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard; aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un centru de expertiză specializat pentru evaluare şi tratament ulterior şi înregistrarea lor în studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C). (35)

   1. 5.1.1. Imunoglobuline intravenos : 2g/kg timp de 5zile. Înaintea administrării lor, concentraţiile serice ale imunoglobulinelor trebuie să fie determinate, deoarece pacienţii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacţie anafilactică la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper-y-globulinemie pre- existentă se poate agrava care va duce la o stare de hipervâscozitate

   2. 5.1.2. Mycofenolat mofetil : 2g/zi

      Utilizat în studii ce vizau menţinerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil este una din opţiunile terapiei remisive alternative în boala refractară.

   3. 5.1.3. Terapia biologică (infliximab, rituximab) poate reprezenta o soluţie pentru boala refractară sau recidivantă

   Medicament	Doză						Referinţă
   Imunoglobulină intravenos	2g/kg timp de 5 zile						Muso et al, Jayne et al
   15-Deoxyspergualin	0,5mg/kg/zi până când valoarea						Burke et al
   	cea mai mică a leucocitelor este
   	de 3000/µl, apoi se va aştepta
   	până când leucocitele ajung la
   	2:4000/	µl	şi	repetaţi	doza	6
   	cicluri
   Globulina anti-timocite	2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, doză ajustată în funcţie de numărul leucocitelor: fără globulina anti- timocite dacă L<150/ µl, 1,5mg/kg/zi daca L=150-300/ µl şi doza maximă dacă L>300/ µl						Schmitt et al
   Infliximab	3-5mg/kg/perfuzie la fiecare 1-2 luni						Booth et al
   Mycophenolat mofetil	2g/zi						Koukoulaki et al Stassen et al
   Rituximab	375mg/m2 SC săptămânal pentru 4 săptămâni						Keogh et al, Keogh et al, Stasi et al, Brihaye et al, Eriksson et al

3. IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociată

   Glucocorticoizii, terapia antivirală şi plasmafereza reprezintă terapia combinată recomandată în PAN şi infecţie virală B asociată capabilă să inducă remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi , gradul de recomandare C) (35). Există date limitate privind utilizarea rituximab în cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor afecţiuni trebuie să fie stabilit împreună cu un medic hepatolog.

4. V. Tratamentul în vasculita crioglobulinemică esenţială mixtă (non-virală) nu beneficiază de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este că această boală ar trebui să fie tratată în acelaşi mod ca şi celelalte vasculite ale vaselor mici, discutate în aceste recomandări (GW, MPA şi CSS), cu agenţi imunomodulatori şi glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D)

   (35). Rituximabul utilizat la pacienţii cu vasculită crioglobulinemică cu hepatită C asociată ar putea fi deasem*nea util în vasculitele esenţiale crioglobulinemice non-viral asociate. (71)

   1. 1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 ; 68: 318-323.

   2. 2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the management of temporal arteritis? QJM 2006;99:33–6. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM,

   3. 3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497–504.

   4. 4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al : Takayasu arteritis. Ann Intern Med 120:919,1994)

   5. 5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:1000–9.

   6. 6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and outcomes of Takayasu’s arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005;34:284–92.

   7. 7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with high- dose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310–8.

   8. 8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309–18.

   9. 9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621–30.

   10. 10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, Fernandez- Gutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:106–14.

   11. 11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med 1975;82:613–8.

   12. 12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098–103.

   13. 13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:355–67.

   14. 14. Chan CC, Paine M, O’Day J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2001;85:1061–4.

   15. 15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, Danesh- Meyer H, et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:539–42.

   16. 16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:550–5.

   17. 17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell arteritis : a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:1145–9.

   18. 18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, O’Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:703–8.

   19. 19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:214-9.

   20. 20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634–42.

   21. 21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasu’s arteritis: assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175:505–11.

   22. 22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:627–34.

   23. 23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in Takayasu’s arteritis. Angiology 1997;48:9–20.

   24. 24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in Takayasu’s arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:371–8.

   25. 25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI, et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in Takayasu’s arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:56–61.

   26. 26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789–97.

   27. 27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasu’s arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793–8.

   28. 28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:578–82.

   29. 29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS. Takayasu’s arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121–6.

   30. 30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422.

   31. 31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:477

   32. 32. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:22960.

   33. 33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306–9.

   34. 34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Low- dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:1332–7.

   35. 35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 68: 310-317

   36. 36. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)

   37. 37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener’s granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92)

   38. 38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener’sgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643.

   39. 39. Stone JH. Limited versus severe Wegener’s granulomatosis: baseline data on patients in the Wegener’s granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299–309.

   40. 40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg–Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567–74.

   41. 41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse in Wegener’s granulomatosis. J Rheumatol 2003;30:80–8.

   42. 42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36–44.

   43. 43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:953–60.

   44. 44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401– 9.

   45. 45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA- associated vasculitis – preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:64–8.

   46. 46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488–98.

   47. 47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43:1021–32.

   48. 48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary bladder cancer in Wegener’s granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:1183–5.

   49. 49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody- associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461–9.

   50. 50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992;35:1322–9.

   51. 51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608–13.

   52. 52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999;26:1134–9.

   53. 53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000;43:1836–40.

   54. 54. Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351–61.

   55. 55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:492–5.

   56. 56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. Churg–Strauss syndrome – successful induction of remission with methotrexate and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S52–61.

   57. 57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in consultation with the British Association of Dermatologists. Rheumatology (Oxford) 2008;47:924–5.

   58. 58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–8.

   59. 59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998;9:1258–63.

   60. 60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg–Strauss syndrome. A prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208–15.

   61. 61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:269–73.

   62. 62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener’s granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:463–9.

   63. 63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegener’s granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:326–32.

   64. 64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1087–91.

   65. 65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000;43:2025–33.

   66. 66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA- associated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:15–23.

   67. 67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611–9

   68. 68. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2006;102:c100–7.

   69. 69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004;51:278–83.

   70. 70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis andmicroscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:1965–71.

   71. 71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827–34.

Anexa nr. 5

GHID DE TRATAMENT AL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC

1. 1. INTRODUCERE

2. 2. EVALUARE DIAGNOSTICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

4. 4. RECOMANDĂRI EULAR

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1 Măsuri generale

   2. 5.2 Tratament farmacologic

      1. 5.2.1. Antinflamatoare nonsteroidiene

      2. 5.2.2. Corticoterapia

      3. 5.2.3. Antimalarice de sinteză

      4. 5.2.4. Imunosupresoare

         1. a) Ciclofosfamida

         2. b) Azatioprina

         3. c) Mycophenolat

         4. d) Ciclosporina

         5. e) Metotrexat.Leflunomide

      5. 5.2.5. Terapii biologice

      6. 5.2.6. Plasmafereza

      7. 5.2.7. Imunoglobuline iv

      8. 5.2.8. Terapia hormonală

      9. 5.2.9. Terapia anticoagulantă

6. 6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN

   1. A) Simptomele constituţionale

   2. B) Afectarea cutanată

   3. C) Afectarea articulară

   4. D) Afectarea hematologică

   5. E) Afectarea cardiopulmonară

   6. F) Afectarea neuropsihiatrică

   7. G) Afectarea renală

7. 7. LUPUSUL ŞI SARCINA

8. 8. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII

1. 1. INTRODUCERE

   L.E.S. este o afecţiune cronică inflamatorie cronică , cu afectare multisistemică caracterizată prin pierderea pasageră a toleranţei la self şi apariţia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune întâlnite în evoluţia bolii sunt responsabile de apariţia unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestările clinice şi biologice sunt urmarea distrucţiilor celulare şi tisulare induse de autoanticorpi prin reacţia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscută. Apariţia anomaliilor imunologice este consecinţa interacţiunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumiţi factori de mediu (raze ultraviolete, infecţii, medicamente, factori nutriţionali).

   Prevalenţa în populaţie variază în funcţie de zona geografică, rasă, sex, vârstă. Prevalenţa globală este estimată la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consideră că este o boală a cărei prevalenţa s-a triplat în ultimii 30 ani. Afectează în principal grupa de vârstă 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-10 : 1.

   Este o boală cu evoluţie cronică cu perioade de exacerbări şi remisiuni. ~25% ating remisiune sustinuţă, pe de alta parte ~50% dezvoltă leziuni ireversibile de organ.

   Gravitatea bolii rezultă din posibilitatea afectării multiorganice : cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular , gastrointestinal , ocular şi mai ales din afectarea renală şi neuropsihiatrică. Datorită îmbunătăţirii metodelor paraclinice, diagnosticării formelor uşoare, apariţiei unor medicamente noi supravieţuirea pacientelor a crescut de la 50% în 1950 la 90%. Totuşi mortalitatea rămâne de 3-5 ori mai mare faţă de populaţia generală.

   Există un risc mare de complicaţii atât legate de boală cât şi de tratamentul urmat (corticoterapia şi imunosupresoare) . Decesele precoce sunt datorate activităţii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus) , trombozelor şi infecţiilor, cele tardive sunt legate de complicaţiile cardiovasculare, boala renală terminală şi neoplazii (limfoame nonHodgkiniene şi neoplazii genitourinare).

2. 2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Diagnosticul pozitiv al LES impune prezenţa succesivă a cel puţin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite în 1997)

   1. 1. Rash malar – eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminenţelor malare cu respectarea şanţului nazolabial

   2. 2. Lupus discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucţie foliculară; posibil cicatrici atrofice

   3. 3. Fotosensibilitate – rash cutanat după expunere la radiaţii ultraviolete 4.Ulceraţii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic

   1. 5. Artrite simetrice neerozive , afectând cel puţin două articulaţii periferice caracterizate prin durere, tumefacţie, exudat

   2. 6. Serozita;

      1. (a) pleurită - istoric de durere pleurală, frecătură pleurală auscultată de medic sau revărsat pleural

         sau

      2. (b) pericardită – frecatură pericardică, semne EKG sau evidenţiere lichid pericardic

   3. 7. Afectarea renală:

      1. (a) proteinurie persistentă >0,5g/zi sau >+++ dacă nu se poate determina cantitativ

         sau

      2. (b) clindrii hematici, granuloşi, tubulari sau micşti

   4. 8. Afectarea neurologică:

      1. (a) convulsii sau

      2. (b) psihoză în absenţa unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbări electrolitice

   5. 9. Afectarea hematologică:

      1. (a) anemie hemolitică cu reticulocitoză

         sau

      2. (b) leucopenia<4000/mmc la 2 determinări sau

      3. (c) limfopenie<1500/mmc la 2 determinări sau

      4. (d) trombocitopenie<100000/mmc în absenţa unor medicamente care le-ar putea induce

   6. 10. Anomalii imunologice

      1. (a) Ac antiADNdc

      2. (b) Ac antiSm

      3. (c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide

         1. 1. Ac anticardiolipină de tip IgG, IgM

         2. 2. test pozitiv pentru anticoagulant lupic

         3. 3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbţie

   7. 11. Ac antinucleari : titru anormal de ANA detectaţi prin imunofluorescenţă sau metode echivalente în absenţa medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos

   Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de activitatea şi severitatea bolii. Manifestările clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinică iniţiala trebuie făcută atent cuprinzând un istoric detaliat, examen fizic atent şi explorări paraclinice adecvate pentru a stabili numîrul de organe afectate, severitatea leziunilor şi rata de deteriorare.

   Evaluare clinică iniţială :

   • - simptome constituţionale (febră, astenie, scădere ponderală), examen clinic

     ţintit pe aparate şi sisteme,inclusiv neurologic

   • - HLG, test Coombs, funcţie renală, hepatică

   • - Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipină, antibeta2glicoproteină 1, anticoagulant lupic, în masura posibilului antiRNp, antiproteina P ribozomală, antineuronali şi antiC1q

   • - VSH, CRP (CRP nu se corelează cu VSH având valori nomale sau doar uşor crescute chiar în forme active de boală; creşte mai ales în infecţii supradaugate), nivel seric C3, C4

   • - Sumar urină, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renală în masura în care e necesară

   • - Radioscopie/radiografie pulmonară; echografie cardiacă, EKG

   • - În funcţie de manifestările clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncţie lombară

   Evaluarea pacienţilor trebuie să cuprindă de asem*nea şi identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boală: infecţii, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc.

   Există mai multe instrumente/indicatori compoziţi de evaluare a activităţii bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), în practică fiind recomanadată folosirea a cel puţin unuia, de regulă cel mai folosit este SLEDAI.

   Sunt consideraţi factori de prognostic negativ pentru LES:

   • - statutul socioeconomic precar

     -afectarea de organ : renală (în special formele proliferative, dar şi cele cu index mare de cronicitate), neuropsihică, afectarea pulmonară

   • - trombocitopenia

     -asocierea sindromului antifosfolipidic

   • - asociereea hipertensiunii arteriale

   1. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

      Având în vedere riscul de afectare poliviscerală scopul este diagnosticarea precoce a pacienţilor, monitorizarea regulată, detaliată, iniţierea tratamentului adecvat cu inducerea remisunii şi menţinerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungatî şi prevenirea efectelor secundare ale terapiilor.

   2. 4. RECOMANDĂRILE EULAR

      Recomandările de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii bazate pe dovezi luând în considerare cele 4 nivele de evidenţă respectiv:

      • ■ Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,

      • ■ IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

      • ■ III studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

      • ■ IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

        p*rnind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, au fost clasificate gradele de recomandare în urmatoarele 4 categorii:

      • ■ A: studii consistente de nivel 1

      • ■ B: studii consistente de nivel 2-3

      • ■ C: studii consistente de nivel 4

      • ■ D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

      1. 1. Prognostic: la pacienţii cu LES manifestările clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestările neurologice şi convulsiile/psihoza), teste de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urină), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informaţii importante despre prognosticul general şi afectarea majoră de organ de aceea se recomandă evaluarea acestora la fiecare pacient. În cazuri selecţionate se recomandă RMN cerebral şi biopsie renală

      2. 2. Monitorizare: manifestări clinice noi ca numărul şi tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestări neurologice (convulsii/psihoza) , teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) şi indicatorii globali de activitate sunt corelaţi cu activitatea bolii, au valoare predictivă pentru puseele bolii de aceea se recomandă folosirea de rutină a acestora.

         Cele menţionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activităţii clinice a bolii deşi nu se cunoaşte încă pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificări terapeutice şi nici valoarea prognostică a acestora

      3. 3. Comorbidităţi: pacienţii cu LES au risc crescut datorită bolii sau tratamentelor de : infecţii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerată, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoză, necroza avasculară, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atentă şi ţintită.

      4. 4. Tratament: în tratamentul LES fără manifestări organice majore, antimalaricele de sinteză şi –sau glucocorticoizii sunt recomandaţi. AINS pot fi folosite judicios la pacienţii cu risc redus de complicaţii. La pacienţii nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua în considerare agenţii imunosupresivi ca azathioprine, mycophenolate mofetil şi methotrexat (deşi nu există multe studii clinice randomizate şi utilizarea trebuie făcută judicios ţinând cont de efectele secundare) .

      5. 5. Terapia adjuvantă: fotoprotecţia, modificarea stilului de viaţă, exerciţii, abandonarea fumatului, controlul greutăţii aduc beneficii pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor (mai ales dacă există factori de risc cardiovasculari). În funcţie de situaţia clinică şi tratamentul pacienţilor vor fi luate în considerare: aspirină în doză antiagregantă, calciu, vitamina D, bisphosphonaţi, statine, antihipertensive (de elecţie inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituţie hormonală pot fi folosite după evaluarea judicioasă a riscurilor.

         Este recomandată folosirea de rutină a Aspirinei în asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide şi dacă există cel puţin un factor de risc pentru ateroscleroză.

         Deşi există încă dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES , 2 studii controlate randomizate au arătat că estrogenii nu cresc riscul puseelor de boală. Terapia de substituţie hormonală poate fi indicată după evaluarea riguroasă a riscului tromboembolic.

      6. 6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologică) al manifestărilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu diferă de cel al unui pacient nonlupic

      7. 7. Tratamentul neurolupusului: manifestările neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optică, stare confuzională acută, mielita transversă, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza ) pot beneficia de tratament imunosupresor

      8. 8. Sarcina:

         1. (a) mama : nu există diferenţe de fertilitate faţă de populaţia normală; sarcina poate creşte activitatea bolii , dar puseele sunt de regulă uşoare; mamele cu nefrită lupică şi sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie şi necesită monitorizare atentă

         2. (b) făt: mai ales dacă mama are afectare renală/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa există risc crescut de avort, naştere prematură, retard de creştere intrauterină şi bloc atrioventricular congenital

            Prednisolonul şi alţi glucocorticoizi nonfluorinaţi , Azatioprina, Ciclosporina , Aspirina în doze mici sunt permise în tratamentului gravidei lupice deşi eficacitatea lor nu a fost dovedită în studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochină există un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate MTX, MMF şi Ciclofosfamida.

      9. 9. Sindromul antifosfolipidic: prezenţa anticorpilor antifosfolipidice se tratează cu Aspirină în doze mici; asocierea unui istoric de tromboze

         necesită tratament cu anticoagulante orale. De regulă se recomandă menţinerea unui INR între 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauţie asupra riscului de sângerare. La gravide (la care folosirea anticoagulantelor cumarinice e contraindicată) se vor folosi Aspirina în doze mici şi heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică.

      10. 10. Nefrita lupică- monitorizare: biopsia renală, sumarul de urină, proteinuria, funcţia renală au valoare predictivă independentă de aceea se vor interpreta în asociere. Modificările imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitată de predicţie a răspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informaţii suplimentare celor menţionate anterior.

          Biopsia renală este importantă pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului şi alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandată de rutină. Nu există studii randomizate care să stabilească un protocol specific de monitorizare.

      11. 11. Nefrita lupică – tratament: formele proliferative beneficiază de tratament cortizonic şi imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul ameliorează prognosticul asemănător Ciclofosfamidei pe termen scurt şi mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absenţa răspunsului la o shemă iniţială necesită intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avută în vedere posibilitatea recăderilor.

          Ciclofosfamida asociată corticoterapiei încetineşte progresia leziunilor renale mai mult decât corticoterapia izolată, dar nu influenţează mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamidă are profil de toxicitate mai mic decât administrarea orală. Azatioprina asociată corticoterapiei reduce mortalitatea faţă de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influenţează prognosticul afectării renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrată în pulsuri este mai mic decât al preparatelor orale. Insuficienţa gonadală este un efect secundar important dependent de doză şi vârstă.Prevenirea ei prin folosirea derivaţilor de GnRH necesită evaluare în studii randomizate

          Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inducţie în cazuri selecţionate. Există 4 studii clinice randomizare care atestă eficacitatea MMF în inducţia remisiunii în procente asemănătoare Ciclofosfamidei , cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un risc mai mare de recăderi. Eşecul unui răspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funcţiei renale) necesită intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru menţinerea remisiunii indusă de Ciclofosfamidă (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similară Azatioprinei, cu un profil risc- beneficii asemănător tratamentului de întreţinere cu Ciclofosfamidă.

          Rituximabul poate fi o alternativă la cei nonresponsivi la Ciclofosfamidă (deşi există doar un singur studiu nerandomizat)

          În ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad.

      12. 12. Nefrita lupică – boala renală terminală: pacienţii dializaţi/transplantaţi au acelasş prognostic pe termen lung ca pacienţii dializaţi/transplantaţi nonlupici, nondiabetici. Transplantul este considerată metoda de tratament de elecţie (studii retrospective).

      Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociată cu risc crescut de evenimente trombotice şi rejet de grefă.

      Recomandări	Nivel de evidenţă
      1. Pronostic
      Rash Artrita Serozita Convulsii/Psihoza	B B B D
      Anemie severă Leucopenie/limfopenie Trombocitopenie Creatinina î Sumar urină/proteinuria C3/C4 J AcantiADNdc AcantiRo AcantiLa AcantiRNP Ac antifosfolipidici	B C B B B B B B C B B
      Imagistica – RMN Biopsia renală	B B
      2. Monitorizare
      Rash Anemie Limfopenie Trombocitopenie C3/C4 J AcantiC1q AcantiADNdc	C B B C B B B
      3. Comorbidităţi
      Infecţii Ateroscleroza Hipertensiune Dislipidemie Diabet zaharat Osteoporoza Necroza avasculară Neoplazii	C B B B C C C B
      4. Tratamentul formelor necompliate
      Hidroxiclorochina AINS Corticosteroizi Azatioprina Mycophenolat Metotrexat	A D A B D A
      5. Terapii adjuvante
      Fotoprotecţie Renunţare la fumat Controlul greutăţii Exerciţiu fizic Aspirina în doză mică	B D D D D

      Calciu/vitamina D Bisfosfonaţi Statine Antihipertensive Contraceptive orale Terapie de substituţie hormonală	A A D D A A
      6.Diagnostic lupus neuropsihic
      Cefalee Anxietate Depresie Disfuncţie cognitivă	A C C B
      EEG Acantiproteină P ribozomală Testare neuropsihică	B B B
      CT RMN PET SPECT Alte explorări (MTI, DWI, MRS, T2 relaxing time)	B B B C C
      7. Tratament neurolupus neuropsihic cu corticosteroizi şi imunosupresie	A
      8.Sarcina
      Fertilitate neafectată îactivitatea lupusului îriscul de eclampsie îrisc de naştere prematură îrisc de retard de creştere intrauterină îrisc de BAV congenital	C B B B C B
      Prednisolon Azatioprina Hidroxiclorochina Aspirina în doze mici	D D A D
      9. Sindromul antifosfolipidic
      Prevenţia primară – Aspirina în doze mici Prevenţie secundară – Anticoagulante orale; la gravide : aspirina în doze mici+ Heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică	A A
      10.Nefrita lupică - monitorizare
      Biopsia renală repetată Sumar de urină Proteinurie Creatinina AcantiADNdc C3	B B B B B B
      11.Nefrita lupică – tratament
      Corticoterapia+ imunosupresie previn	A

      apariţia bolii renale terminale Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung Mycophenolatul ameliorează prognosticul pe termen scurt şi mediu	A A
      12. Boala renală terminală
      Dializa Transplant Transplant superior dializei	B B C

   3. 5. METODE DE TRATAMENT

      1. 5.1. Recomandări generale:

         1. 1) evitarea expunerii la radiaţiile ultraviolete; se recomandă folosirea cremelor de fotoprotecţie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore

         2. 2) nici un tip de dieta nu modifică semnificativ evoluţia bolii; se recomandă o dietă echilibrată adaptată greutăţii corporale, activităţii bolii (ex: perioade de activitate aport caloric uşor crescut); pacienţilor dislipidemici li se recomandă regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriţionale , cu excepţia vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi şi Calciu 1500mg/zi , eventual asociate cu bisfosfonaţi la cei cu consum cronic de corticosteroizi şi femeilor postmenopauză

         3. 3) sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii

         4. 4) deşi vaccinurile au fost implicate în reactivarea bolii, datorită imunosupresiei se recomandă vaccinare antigripală şi antipneumococică a pacienţilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola)

         5. 5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide, peniciline) şi a celor implicate în producerea lupusului medicamentos, precum şi a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (pătrunjel, ţelină)

      2. 5.2. Tratament farmacologic

         1. 5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene

            AINS sunt indicate în formele uşoare de boală pentru afectarea articulară (anterior folosirii corticosteroizilor şi asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei şi tratamentul serozitei. De asem*nea se pot folosi pe perioada retragerii corticosteroizilor.

            Folosirea lor la pacienţii cu lupus are o serie de probleme particulare:

            • - inducerea meningitei aseptice (ibuprofen)

            • - determină frecvent hepatocitoliză (mimând afectarea hepatică din cadrul bolii)

            • - efectele secundare renale (nefrita interstisţială, necroza tubulara acută, sindrom nefrotic ) pot mima activitatea bolii ; în aceste condiţii se recomandă înteruperea lor şi monitorizarea atentă a pacienţilor

            • - la cei cu factori de risc aterotrombotici, în special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective

         2. 5.2.2. Corticoterapia

            Dozele variază în funcţie de severitatea bolii şi tipul interesării viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente în manifestările articulare, cutanate, febra, în timp ce în pericardită, miocardită, miozită, anemie hemolitică, trombocitopenie dozele indicate sunt în jur de 1mg/kg/zi. La pacienţii cu afectare renală sau a sistemului

            nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie să depăşească 4-6săptămâni. La această categorie de pacienţi poate fi benefică folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De preferat administrarea într-o singură priză dimineaţa, dozele foarte mari pot fi fracţionate în mai multe prize. Odată cu ameliorarea manifestărilor clinice în funcţie de toleranţa pacientului şi experienţa reumatologului dozele se vor scădea treptat (cu 10%/săptămână din doză); când este posibil se va trece la terapie alternă folosind cea mai mică doză de intreţinere care permite controlul activităţii bolii (de preferat 5- 10mg).

            Unele tipuri de leziuni cutanate răspund la terapia topică cu corticosteroizi

            Ţinând cont de durata îndelungată a tratamentului pacienţii vor fi monitorizaţi riguros pentru prevenirea şi combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataractă, infecţii, osteoporoză, osteonecroză, miopatie, ulceraţii gastrointestinale etc)

         3. 5.2.3. Antimalaricele de sinteză

            Au efect favorabil asupra manifestărilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituţionale.

            Cel mai folosit preparat este Hidroxiclorochina, dozele variind între 200- 600mg/zi (nedepăşind 6mg/kg) datorită toxicităţii oculare. Beneficiul clinic apare la 4-

            6 săptămâni. Beneficii suplimentare se obţin şi prin efectelor lor antigregant şi hipolipemiant.

            Dintre efectele secundare sunt de menţionat: crize de hemoliză la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenază, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă, pigmentări cutanate. Cea mai de temut este însă toxicitatea oculară deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomandă control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor.

         4. 5.2.4. Imunosupresoarele - de regulă rezervate cazurilor grave cu afectare renală, afectarea sistemului nervos, în cazuri de corticorezistentă sau corticodependenţă.

            1. a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor . De regulă se preferă administrarea în pulsuri lunare în doza de 10-15mg/kg .

               Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este:

               Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard

               Calculaţi suprafaţa corpului (m2): SC = ✓h (cm) × G (kg)/3600

               Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY)

               Doza iniţială CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată)

               Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi şi complianţi)

               HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi)

               Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/m2 astfel încât să menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/µL. Dacă valoarea cea mai

               mică a leucocitelor devine <3000/µL, descreşteţi următoarea doză cu 25%.dacă numărul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul.

               Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [şi ideal şi a anti-ADNdc], şi fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia alternativă de întreţinere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani

               Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY

               Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot menţine un aport de lichide adecvat.

               Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu

               Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistită hemoragică

               Antiemetice (uzual administrate oral)

               Dexametazonă 10 mg doză unică plus

               Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile

               Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide.

               Complicaţiile puls-urilor cu CY

               Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului de păr (rareori severă la doza de CY :s1 g/m2)

               Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii în special infecţii pulmonare cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomandă profilaxie cu doze mici de Biseptol; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni

               Administrarea iv are avantajul unei acţiuni mai rapide şi al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.

               Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt :

               • - constituţionale ( slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)

               • - gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale)

               • - dermatologice (alopecie, modificări unghiale)

               • - hematologice (leucopenie , anemie aplastică

               • - genitourinare (cistita hmoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţa gonadală)

               • - neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)

               • - cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)

               • - metabolice (secreţie inadecvată de ADH)

            2. b) Azatioprina folosită de novo sau după pulsterapia cu Ciclofosfamidă

               Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se începe cu doze de 50mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50mg/săptămână) , doza maximă nedepaşind 200mg. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni.

               Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt :

               • - intoleranţa digestivă

               • - toxicitate hepatică (creşteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever)

               • - în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală , pancreatită, hepatită

               • - supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii

               • - creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame

            3. c) Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit de novo sau după terapie cu Ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice

               Dozele variază între 1 -3 g/zi

               Dintre efectele secundare sunt de menţionat :

               • - toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături,stomatite)

               • - leucopenie cu creşterea riscului de infecţii

            4. d) Ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T , folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase.

               Dozele uzuale variază între 2,5-5mg/kg ; efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni tratament.

               Efectele secundare uzuale sunt:

               • - toxicitatea renală , hipertensiune arterială

               • - toxicitatea hepatică

               • - cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie)

               • - crize epileptiforme, tremor

            5. e) Metotrexatul – poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară

            Leflunomide- are aceleaşi indicaţii cu MTX , deşi există foarte puţine studii efectuate

         5. 5.2.5. Terapii biologice – deşi de-a lungul timpului au fost încercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a, , antiB7, LJP394, antiCD20 , anti BLYSS ) până în prezent nici unul nu este validat .Cele mai promiţătoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS)

         6. 5.2.6. Plasmafereza este folosită doar în cazuri excepţionale: alveolite hemoragice, purpura trombotică trombocitopenică, sindroame de hipervâscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociată cu Ciclofosfamida.

         7. 5.2.7. Imunoglobuline iv folosite şi ele în cazuri excepţionale : trombocitopenie , anemie hemolitică refractară la corticosteroizi şi imunosupresie, afectare neurologică refractară la tratamente convenţionale, afectare cutanată severă refractară la tratamente convenţionale.

         8. 5.2.8. Terapiile hormonale – deşi de-a lungul timpului au fost încercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva beneficii este danazolul folosit în prezent în cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice.

         9. 5.2.9. Tratamentul anticoagulant – folosit pentrui tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic.

   4. 6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGAN

   A) Simptomele constituţionale – de regulă responsive la AINS şi doze mici de corticosteroizi

   1. b) Afectarea cutanată

      • - fotoprotecţie conform recomandărilor menţionate mai sus

      • - corticosteroizi în doze mici (de regulă nu se depăşeşte doza de 20mg/zi)

      • - în absenţa manifestărilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu potenţă mai mică – hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu potenţă medie sau mare, în special derivaţi fluorinaţi –triamcinolon, betametazonă). Pentru scalp se vor folosi: loţiuni, geluri, soluţii. Preparatele cu potenţă mare nu se vor folosi mai mult de câteva săptămâni datorită apariţiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanată, teleangiectazii, hipertricoză

      • - antimalarice de sinteză

      • - Dapsona în doza de 25-100mg/zi se foloseşte pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar şi în tratamentul ulceraţiilor orale, leziunile cronice şi subacute neresponsive la corticoterapie şi antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menţionat anemia hemolitică si epidermoliza toxică buloasă.

      • - alternative terapeutice pentru manifestările cutanate refractare la cele menţionate mai sus : Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali.

   2. c) Afectarea articulară

      • - AINS

      • - corticosteroizi în doze mici

      • - antimalarice de sinteză

      • - în cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide

   3. d) Afectarea cardiopulmonară

   • - pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sinteză

   • - pneumonita lupică : corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare minim 6 luni

   • - hemoragia alveolară: corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare asociate cu plasmafereză

   • - miocardita corticosteroizi doze mari (1mg/lg) şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă sau Azatioprină

     -hipertensiunea pulmonară: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menţionat la tratamentul sclerodermiei )

     1. E) Afectarea hematologică

        Anemiile beneficiază de tratament adaptat cauzei .

   • - anemia de boală inflamatorie cronică nu necesită tratament specific, se amelioarează odată cu instituirea corticoterapiei

   • - anemie asociată insuficienţei renale – dacă Hb,11g/dl este simptomatică pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietină

   • - anemia feriprivă ( hemoragii pulmonare, menstruaţii abundente, ulceraţii intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiază de substituţie cu fier

   • - anemia aplastică poate fi secundară tratamentelor cu Ciclofosfamidă , Ciclosporină

   • - anemia hemolitică autoimună : corticosteroizi doze medii-mari (0,75-1mg/kg) .Între 75 şi 96% dintre pacienţii răspund după 2 săptămâni de tratament, dozele vor fi menţinute timp de 4-6 săptămâni după care vor fi scăzute progresiv. Absenţa răspunsului impune însă iniţierea tratamentului cu Azatioprină sau Ciclofosfamidă . Absenţa răspunsului la terapie asociată corticosteroizi şi imunosupresoare impune splenectomie.Există studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600- 800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat şi Rituximab.

   • - anemia hemolitică microangiopatică din cadrul purpurei trombotice trombocitopenice : formele medii – corticosteroizi doză medie-mare, formele severe – plasmafereză

     Leucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundară medicamentelor, hipersplenismului, infecţiilor, disfuncţiilor leucocitare sau medulare . De regulă răspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesită administrare de G-CSF pentru a preveni infecţiile. Limfopenia în sine nu necesită tratament , dar dacă numărul de limfocite CD4<200.mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii.

     Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundară medicamentelor sau în cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scăderea numărului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. În absenţa răspunsului se pot asocia cu rezultate variabile în funcţie de amploarea studiului : Danazol, Azatioprină, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotică trombocitopenică se tratează cu corticosteroizi în doze mari şi plasmafereză.

     1. F) Afectarea neurologică

        Ghidurile actuale specifică că manifestările neuropsihice care răspund la corticoterapie şi imunosupresie sunt : sindromul cerebral organic, neuropatii craniene şi periferice, mielita transversă, psihoza şi convulsiile. Tratamentul lupusului neuropshiatric este însă mult mai nuanţat.

        Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecţii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotică trombocitopenică, complicaţii ale hipertensiunii.

        Accidentele vasculare cerebrale fără factori de risc identificabili (fibrilaţie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesită administrare de Aspirină în doze antiagregante.

        Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare orală pe termen nelimitat.

        Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesită corticoterapie în doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamidă (minim 6)

        Dintre cauzele de convulsii putem enumera : sindrom antifosfolipidic, tulburări metabolice, complicaţii HTA, infecţii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiază de fenitoină şi barbiturice, cele focale de carbamazepină, clonazepam, acid valproic. Dacă sunt asociate vasculitei impun corticoterapie în doze mari .

        Cefaleea – 8 studii randomizate au demonstrat că prevalenţa nu diferă de cea din populaţia generală , nu are un mecanism patogen particular, nu se corelează cu activitatea bolii, cu afectarea SNC şi ca atare nu necesită tratament specific.

        Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi în doze medii-mari (30-60mg/zi) , asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) şi doze mici de antidepresive triciclice.

        Tulburările de mişcare (coree, ataxie, coreoatetoză, distonii, hemibalism) semnifică afectarea cerebelului şi a ganglionilor bazali şi se corelează cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Deşi folosirea corticosteroizilor poate fi utilă, de regulă dispar spontan după câteva săptămâni-luni

        Neuropatiile craniene (ptoza palpebrală, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminală, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar şi diagnostic diferenţial cu o scleroză multiplă asociată. Se tratează cu doze mari de cortizon, în absenţa răspunsului se asociază pulsuri de Ciclofosfamidă (minim 6luni)

        Vasculita retiniană se va trata cu doze mai de corticosteroizi şi pulsuri de Ciclofosfamidă

        Mielita transversă este asociată unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse însă: infecţii, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afecţiuni demielinizante. Dacă este secundară vasculitei se tratează cu Prednison 1,5mg/kg /zi , pulsuri de Ciclofosfamidă şi plasmafereză. Dacă este asociată sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamidă şi anticoagulante.

        Meningita impune exclucerea cauzelor infecţioase şi medicamentoase (ibuprofen, aztioprina).

        Manifestarile psihiatrice apar de regulă în primii 2 ani , diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcţionale sau organice (cerebrita lupică, Acantineuronali, antiproteina P ribozomală, antifosfolipide, antiNMDA). În cazul celor funcţionale explorările imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, potenţiale evocate ), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asem*nea un diagnostic de excludere: infecţii, medicamente, tulburări hidroleectrolitice şi metabolice, embolii arteriale, tulburări psihiatrice primare).

        Psihoza poate fi asociată corticoterapiei (caz în care se vor scădea dozele rapid) sau unor cauze organice caz în care necesită tratament cu corticosteroizi în doze mari şi/sau asocierea Ciclofosfamidei în absenţa răspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotică.

        Tulburările cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburări de memorie, de personalitate, alterarea raţiunii, a gândirii abstracte) – cele asociate sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se tratează cu corticosteroizi în doze medii – mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirină la vârstnici a ameliorat declinul funcţiei cognitive.

        Demenţa (alterarea memoriei, a gândirii abstracte, a capacităţii de a afectua lucrurile simple) probabil este secundară unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu există tratament specific cu excepţia scăderii dozelor sau înlăturării medicamentelor care pot agrava manifestările (inclusiv corticosteroizi) şi suportul familial.

        Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburările maniacale, paresteziiile, dificultăţile de exprimare , afectarea capacităţii de concentrare sunt de regulă funcţionale.

     2. G) Afectarea renală

     Scopul este recunoaşterea precoce a afectării renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv şi al răspunsului la tratament e o provocare suplimentară.Afectarea renală apare de regulă în primii 2ani de evoluţie a bolii, frecvenţa scăzând semnificativ după 5ani.

     Evaluare clinică iniţială cuprinde:

   • - examen clinic (edeme, HTA)

   • - sumar urină , Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore

   • - funcţie renală (creatinină, rata de filtrare glomerulară, clearence creatinină)

   • - C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificări ale titrurilor mai degrabă decât prezenţa lor)

   • - biopsia renală (valoare diagnostică, prognostică, implicaţii terapeutice)

     Indicaţii de biopsie renală:

   • - evaluarea iniţială:

     • ► sindrom nefritic

     • ► hematurie glomerularaă asociată cu proteinurie>0.5g/24ore

     • ► hematurie glomerulară cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie şi AcantiADNdc +

     • ► proteinurie >1-2g/24ore mai ales dacă există hipocomplementemie şi AcantiADNdc +

   • - repetarea biosiei

     • ► proteinurie >2g/24 ore dacă nu există sindrom nefrotic iniţial sau creştere cu

       >50% dacă există

     • ► deterioarare neexplicabilă a funcţiei renale (creştere cu >30% a valorii bazale a creatininei )

     • ► recădere cu sindrom nefritic sau nefrotic

     • ► hematurie glomerulară persistentă şi proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dacă există hipocomplementemie

   O serie de elemente histologice au valoare prognostică. Pe baza acestora se calculează scorurile de activitate şi cronicitate.

   Indicatori de activitate:

   1. 1. proliferare endocapilară

   2. 2. exudat leucocitar în glomeruli (PMN)

   3. 3. necroza fibrinoidă (scor dublat)

   4. 4. semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate şi monocite dispuse pe capsula Bowman

   5. 5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv în ansele capilare

   6. 6. infiltrat inflamator interstiţial : infiltrat leucocitar intertubuli

      Indicatori de cronicitate:

      1. 1. Scleroza glomerulară

      2. 2. semilune fibroase straturi de ţesut fibros pe capsula Bowman

      3. 3. Atrofie tubulară: îngroşarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular

      4. 4. Fibroza interstiţială

         nici un glomerul afectat=0 puncte 25% glomeruli afectaţi=1 punct

         25-50% glomeruli afectaţi=2puncte

         >50%glomeruli afectaţi=3puncte

         Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12

         Factori de prognostic prost asociaţi afectării renale:

         1. 1) demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar

         2. 2) clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii în 2 ani; asocierea sarcinii, recăderile multiple, afectarea majoră extrarenală, hipertensiunea

         3. 3) laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenţia azotată, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotică , hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc

         4. 4) histologici: clasele III si IV de nefrită, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoidă, index mare de activitate, index de cronicitate>3 , combinaţie de leziuni active cu cele cronice

            Opţiuni terapeutice:

            • - corticosteroizi doze mari , se preferă administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronică orală

            • - Ciclofosfamida – dozele, protocolul de administrarea sunt cele menţionate mai sus

              În prezent două scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducţie

              • ❖ Protocolul NIH - adminstrarea la 4săptămâni în pulsuri a unei doze de 10-15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni până la 2 ani pentru menţinere

              • ❖ Protocolul EUROLUPUS – administrarea de pulsuri de 500mg la 2săptămâni timp de 3luni, urmată de tratament de intreţinere de regulă cu Azatioprină

            • - Azatioprina – de regulă folosită pentru menţinerea remisiunii; este folosită ca tratament de inducţie doar în formele uşoare de boală. Poate fi folosită în sarcină.

            • - Mycophenolat – de asem*nea folosit de regulă ca tratament de intreţinere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosită în formele uşoare şi ca tratament de inducţie dar cu un risc mai mare de recădere .

            • - Rituximab – există doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportări de cazuri.

            • - Ciclosporina - folosită de elecţie în sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoase

              Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de severitatea afectării renale, opţiunea pacientului şi accesibilitate.

              Severitatea afectării renale:

              A forme proliferative :

              •  Uşoare: tip III fără leziuni histologice severe (semilune, necroză fibrinoidă) , index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotică, funcţie renală normală

              •  Moderate:

            • - forme proliferative uşoare fără răspuns / cu răspuns parţial sau întârziat (>12luni) la tratamentul de inducţie

            • - forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau creştere creatinină>30% valoare normală

            • - forme proliferative difuze fără leziuni histologice severe

              •  Severe

            • - forme moderate fără răspuns la 6-12 luni de tratament

            • - tip proliferative focale sau difuze cu alterarea funcţiei renale şi leziuni histologice severe >25% glomeruli

            • - tipul V cu leziuni proliferative

            • - forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10

            • - glomerulonefrita rapid progresivă (dublarea creatininei în 2-3 luni)

              b. Nefropatia membranoasă:

              •  forme uşoare: proteinurie nonnefrotică cu funcţie renală normală

              •  forme moderate: proteinurie nefrotică cu funcţie renală normală

              •  forme severe: proteinurie nefrotică cu afectarea funcţiei renale (creatinină>30% faţă de valoarea normală)

                Scheme terapeutice:

                1. A. Forme proliferative Terapia de inducţie:

            • - forme uşoare:

              Prednison 0,5-1mg/kg 4-6săptămâni cu reducere progresivă a dozelor (până la 0,125mg/kg în terapie alternă)

              Pentru a permite scăderea rapidă a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi

              Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea sau apare agravarea bolii se iniţiază Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamidă.

            • - forme moderate :

      Dozele de cortizon sunt cele menţionate anterior

      Se recomandă folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii) Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea se recomandă iniţierea pulsterapiei cu Ciclofosfamidă.

      - forme severe :

      Dozele de cortizon sunt cele menţionate anterior.De preferat pulsterapii lunare. Imunosupresia recomandată este cea cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare (7) sau cu

      MMF 1g/zi 12luni (absenţa răspunsului la 6-8săptămâni permite creşterea dozei la 3g/zi)

      Terapia de întreţinere:

      • - forme uşoare şi medii : prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF

      • - forme severe: pulsuri de Ciclofosfamidă la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regulă atinsă la 1,5-2ani); doar în cazuri selecţionate se foloseşte AZT sau MMF

        1. B. Nefropatia membranoasă Terapia de inducţie:

   7. - forme uşoare : corticosteroizi în doze mari eventual asociaţi cu AZT

   8. - forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunară ) asociaţi cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamidă la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporină 3-5mg/kg un an

      Terapia de intreţinere:

   9. - forme uşoare: corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT

   10. - forme medii- severe : corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT sau AZT în monoterapie

       Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, însă nu există criterii universal definite.Cea mai acceptată definiţie a remisiunii complete este:

   11. - absenţa semnelor de activitate exttrarenală

   12. - sediment urinar inactiv

   13. - proteinurie<1g/zi

   14. - nivel normal al complementului în condiţiile absenţei oricărui tratament imunosupresor, exceptând doze mici de cortizon (<10mg/zi)

       Remisiunea parţială este definită ca ameliorarea sedimentului urinar, funcţiei renale, proteinurie dar peristă încă modificări semnificative. Totuşi ~1/3 din formele moderat severe recad chiar după inducerea remisiunii complete.

       În faţa unei suspiciuni de recădere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanţelor de constrast, hipertensiune necontrolată. Recăderile pot fi

   15. - cu sindrom nefritic sau nefrotic

   16. - forme uşoare/moderate (creatinină normală, sediment urinar activ, proteinurie<2g/zi (forme uşoare), >2g/zi (forme moderate ) sau forme severe ( sediment urinar activ, creşterea creatininei >30% valoarea bazală)

   17. - se va lua în considerare oportunitatea repetării biopsiei renale ( sindrom nefrotic, sindrom nefritic dacă anterior există tipul II sau V de afectare renală) .

       Tratamentul recăderilor :

   18. - sindrom nefritic forme uşoare/moderate: corticosteroizi doze mari, în absenţa răspunsului la 8săptămâni se va trata ca recădere severă; alternativa: corticosteroizi asociaţi cu AZT sau MMF

   19. - sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamidă pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF

   20. - proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi : alternativa: AZT sau Ciclosporină

   21. - proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamidă sau MMF

       Tratamentul condiţiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcţia renală

       •  hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale) mentinută<130/80mmHg, chiar 110/75mmHg la cei cu proteinurie>1g/zi – de elecţie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanţii receptorilor de angiotensină (monitorizare riguroasă creatinină şi kalemie)

       •  dislipidemia- cu menţinere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea tratament antiagregant permanent

       •  pacienţii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut

       În ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung în stadii terminale de insuficienţă renală.Tratamentul acestora se va face în colaborare cu servicii de nefrologie:

   22. - supliment vitamina D3

   23. - evitarea medidamentelor nefrotoxice

   24. - menţinerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei

   25. - combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricţie salină moderată, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfaţilor

       De regulă actvitatea bolii diminuă odată cu instalarea insuficienţei renale. În condiţiile unei creatinine>5mg/dl , sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice , rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii . În stadii terminale se iniţiază dializă peritoneală (care conferă un grad de independenţă) sau hemodializa. Se preferă folosirea unor doze cât mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorită riscului mare de infecţii.

       Nu există un interval clar stabilit după cât timp pacienţii se pot transplanta, de regulă se recomandă minim 3 luni de dializă.Rejetul de grefă e rar , cu excepţia celor care asociază sindrom antifosfolipidic la care se recomandă anticoagulare riguroasă.

       1. 6. LUPUSUL ŞI SARCINA

          Pacientele cu LES au risc mai mare de naştere prematură, avorturi spontane, moarte făt în uter, retard de creştere intrauterină, preeclampsie (în mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renală, hipertensiune) şi lupus neonatal .

          Pe de altă parte sarcina poate reactiva lupusul în funcţie de activitatea bolii în momentul concepţiei (până la 90% risc la pacientele cu nefrită). Se recomandă un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minimă a bolii pănă la momentul concepţiei.

          Recăderile sunt de regulă uşoare cu manifestări cutanate, articulare, febră, serozită ; 5% fac recădere cu afectare severă de sistem nervos şi renală.

          Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de clasele de risc recomandate de FDA:

          1. A. fără riscuri fetale

          2. B. studiile pe animale nu au arătat riscuri dar pe om nu există studii controlate

          3. C. nu există studii adecvate nici la om nici la animale care să ateste prezenţa riscurilor

          4. D. risc fetal existent, dar beneficiile administrării în sarcină depăşesc riscurile

             X. riscurile depăşesc beneficiile

             Astfel

   26. - clasa B : corticosteroizi, inhibitori pompa protonică cu excepţia Omeprazol (clasa C) , MetilDopa, blocante calciu

   27. - clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice , antidepresive triciclice , inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină

   28. - clasa D : Azatioprina

   29. - clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante

   Corticosteroizii sunt inactivaţi de placentă cu excepţia Dexa şi Betametazonei care pot fi folosite în tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis ) dar pot determina complicaţii obstercticale (ruptura prematură membrane, naştere prematură, diabet gestaţional, infecţii , hipertensiune ). Pot fi folosite pe perioada lactaţiei.

   Hidroxiclorochina nu este considerată teratogenă , dar are latenţă foarte mare în organism astfel încât fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepţiei fie se continuă pe toată perioada sarcinii, în cazul recăderilor şi în perioada de lactaţie.

   Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabilă, determinând în plus complicaţii obstercticale şi hipertensiune. E contraindicată pe perioada lactaţiei.

   Metotrexatul, Leflunomide se întrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior comcepţiei.

   Azatioprina deşi este încadrat în categoria D poate fi folosit în tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intrucât ficatul fîtului nu dispune de inozin fosforilază pentru conversia la metaboliţi activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare..

   1. 7. MONITORIZAREA ACTIVITŢĂII BOLII

   Monitorizarea pacienţilor include:

   • - monitorizarea activităţii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice şi imunologice)

   • - evaluarea indicilor de cronicitate

   • - evaluarea calităţii vieţii (HAQ, SF36)

     Scor SLEDAI	Descriptor	Definiţie
     8	Convulsii	Recent instalate , excludere cauze infecţioase, metabolice, medicamentoase
     8	Psihoza	Alterarea abilităţii de a desfăşura activităţi normale datorită unei percepţii distorsionate a realităţii (halucinaţii, incoerenţă, gândire ilogică,lipsită de consistenţă comportament catatonic, bizar sau dezorganizat (excludere cauze metabolice, medicamentoase),
     8	Sindrom cerebral organic	Alterarea statusului mental cu afectarea orientării, intelectului, memoriei cu debut rapid , evoluţie fluctuentă ; reducerea capacităţii de focalizare, de a menţine atenţia asupra mediului şi cel puţin două din următoarele alterarea percepţiei, vorbire incoerentă, insomnie sau somnolenţă diurnă, amplificarea sau diminuarea activităţii psihom*otorii (excluderea cauzelor metabolice, infecţioase, medicamentoase)
     8	Afectare oculară	Modificări ale FO: corpi citoizi , hemoragii retiniene, exudate seroase sau hemoragii în coroid , nevrita optică (excludere cauze infecţioase, medicamentoase , HTA)
     8	Neuropatii craniene	Neuropatii craniană senzitivă/motorie recent instalată
     8	Cefalee	Cefalee persistentă, severă, posibil migratorie, neresponsivă la analgezice
     8	Accident	AVC recent în condiţiile exclucerii cauzelor aterosclerotice

   • - monitorizarea şi prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor Pentru monitorizarea activităţii bolii de regulă se foloseşte chestionarul SLEDAI.

   	vascular cerebral
   8	Vasculita	Ulceraţii, gangrenă, infarcte periunghiale sau hemoragii în aşchie , noduli dureroşi în pulpa degetelor, sau dovada bioptică/angiografică a unui proces de vasculită
   4	Artrite	�2 articulaţii cu semne inflamatorii
   4	Miozita	Durere/slăbiciune musculară proximală asociată cu creştere CK/aldolază, semne EMG şi elemente de miozită la biopsie
   4	Cilindrii	Cilindrii hematici, granuloşi sau tubulari
   4	Hematurie	>5hematii/câmp (excludere infecţii, , litiaza etc)
   4	Proteinurie	>0,5/24 ore
   4	Piurie	>5leucocite/câmp (excludere infecţii)
   2	Rash	Rash-uri de tip inflamator
   2	Alopecie	Alopecie difuză sau localizată
   2	Ulceraţii mucoase	Ulceraţii orale sau nazale
   2	Pleurezie	Durere pleurală asociată cu frecatură pleurală, revărsat lichidian/ pahipleurită
   2	Pericardita	Durere pericardică asociată cu cel puţin una dintre: frecatură pericardică, semne EKG sau Echo de pericardită
   2	Hipocomple mentemie	J C3, C4, CH50 sub limita inferioară de referinţă a laboratorului
   2	Titru AcantiADNd c	Peste valoare de referinţa laboratorului
   1	Febră	>38°, excludere cauze infecţioase
   1	Trombocitop enie	<100000/mmc(excludere cauze medicamentoase)
   1	Leucopenie	<3000/mmc (excludere cauze medicamentoase)

   Vor fi evaluate modificările apărute în ultimele 10zile. Scorul maxim este 105, rareori evaluările depăşesc 40 puncte.

   SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics ) este un chestionar de evaluare a distructâţiilor tisulare datorită bolii. Sunt evaluate modificări apărute în ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe şi sisteme, scorul maxim este 47, rareori însă depăşeşte 12puncte. Creşterea lui în timp se corelează cu prognosticul şi mortalitatea pacienţilor.

   Tip de afectare	Scor
   Ocular Antecedente de cataractă Modificări retiniene sau atrofie optică	1 1
   Neuropsihiatric Tulburări cognitive (deficit memorie, concentrare dificilă, afectarea capacităţii de a efectua calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, afectarea nivelului de performanţă) sau psihoză majoră Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni Antecedente de AVC Neuropatii craniene sau periferice (excluzând nevrita optică) Mielita transversă	1
   	1
   	1 sau 2 dacă sunt>2
   	1
   	1
   Renal
   RFG<50%	1
   Proteinurie>3,5g/24 ore	1
   Boala renală terminală (incluzând dializaţi /transplantaţi)	3
   Pulmonar HTAP	1

   „Shrinking lung syndrome”	1
   Fibroza pulmonară	1
   Infarct pulmonar	1
   Fibroza pleurală	1
   Cardiovascular
   Angină sau bypass coronarian	1
   Antecedente de IMA	1 sau 2 daca sunt >2
   Cardiomiopatie (disfuncţie ventriculară)	1
   Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI)	1
   Pericardită>6luni sau pericardiotomie	1
   Boala vasculară periferică
   Claudicaţie>6luni	1
   Pierdere minor de ţesut (ex: pulpa degetului)	1
   Pierdere majoră de ţesut (ex: deget, membru)	1 sau 2 daca sunt a >2
   Tromboza venoasă	1
   	1
   Gastrointestinal
   Infarct sau rezecţie intestinală inferior de duoden , ficat, splină sau vezica	1 sau 2daca sunt >2
   biliară	1
   Insuficienţa mezenterică	1
   Peritonita cronică	1
   Stricturi sau intervenţii chirurgicale ale tractului intestinal superior	1
   Insuficienţa pancreatică necesitând substituţie enzimatică
   Musculoscheletal
   Atrofie sau slăbiciune musculară	1
   Artrita deformanată sau erozivă (inclusiv cele reductibile)	1
   Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale (exclusiv osteonecoza aseptică)	1
   Osteonecroza aseptică	1 sau2 daca sunt>2
   Osteomielita	1
   Cutanat şi altele
   Alopecie cicatricială	1
   Cicatrici extensive cu excepţia celor de pe scalp, pulpa degetelor	1
   Ulceraţii cutanate (exclusiv cele secundare trombozei)	1
   Insuficienţa gonadală precoce	1
   Diabet zaharat	1
   Neoplazii (exclusiv displazii)	1sau 2 daca sunt >2

   Bibliografie

   1. 1. Ronald J Falk, MD ,Peter H Schur, MD ,Gerald B Appel, MD Section Editor , Richard J Glassock, MD, MACP Deputy Editor , Alice M. Sheridan – Clnical features and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online

   2. 2. M.Hochberg – Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition , 2008,

   3. 3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus .Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205 , G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis

   4. 4. R.Ionescu – Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382

      Anexa nr. 6

      GHID DE TRATAMENT POLIMIOZITĂ, DERMATOMIOZITĂ

1. 1. INTRODUCERE

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

4. 4. RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORTIM TERAPEUTIC

5. 5. METODE TRATAMENT

   1. I. PUSEUL INIŢIAL DE BOALĂ

      1. 5.1. TRATAMENT FARMACOLOGIC

         1. 5.1.1. Corticoterapia

         2. 5.1.2. Imunosupresoare

         3. 5.1.3. Imunoglobuline iv

         4. 5.1.4. Plasmafereza

         5. 5.1.5. Corticoizi topici. Fotoprotecţie

         6. 5.1.6. Terapia biologică antiCD20

            5.2 TRATAMENT NONFARMACOLOGIC

   2. II. RECĂDERILE.FORMELE REZISTENTE

6. 6. ASPECTE PARTICULARE

7. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂTII BOLII

1. 1. INTRODUCERE

   DEFINIŢIE

   Dermatomiozita (DM) si Polimiozita (PM) sunt entitaţi clasificate in grupul

   miopatiilor inflamatorii idiopatice (MII).

   MII reprezintă un grup de entităti patologice inflamatorii non- supurative caracterizate prin scăderea forţei musculare, creşterea nivelului seric al enzimelor musculare, apariţia de anticorpi specifici si nespecifici, unii cu valoare diagnostică sau prognostică si infiltrat inflamator la examenul histologic. Sunt considerate boli rare, cu prevalenta de aproximativ 1:100.000 in populatia generală si o predominanţă a sexului feminin de 2:1; peak-ul de incidenţa se situează intre 40- 50 ani.

   DM si PM au aspecte clinice, histologice, serologice si terapeurice variabile printre subiecţii afectaţi, fapt ce depinde de profilul imunologic si potenţialul factorilor trigger.

   DIFERENŢE PM SI DM

   Principala trasatură clinică, scaderea forfei musculare se insoţeşte de manifestări diferite:

   •  DM se asociază cu manifestări cutanate de tipul semnului Gottron, semnul salului, rash heliotrop, eritem generalizat;

   •  DM se asociază frecvent cu manifestări maligne;

   •  DM se caracterizează d.p.d.v. imunohistochimic prin celulele (B, CD) şi complexe imune depuse în vasul sanguin perifascicular, afecţiunea fiind o vasculopatie complement - mediată;

   •  PM se defineşte prin leziune localizată în principal la nivel muscular, pe fibra musculară, fiind o afecţiune mediată celular (CD8+), celulele citotoxice fiind îndreptate spre un antigen de pe suprafaţa fibrei care exprimă MCH de clasă I.

     CRITERII DE CLASIFICARE

     Grupul MII este polimorf sub raport etiologic, imunopatologic, serologic ceea ce este dificil de organizat şi clasificat. Descoperirea anticorpilor anti-miozitici specifici, aprofundarea studiilor de imunohistochimie şi MRI mai ales în spectroscopie a permis dezvoltarea şi validarea de noi criterii.

     Criterii de clasificare

     •  Peter şi Bohan (1975) sunt cele mai utilizate; au caracter limitativ, nu includ criteriul serologic deci permit integrarea şi altor entităţi;

     •  Criteriile Tanimoto (1995) adaugă artrita, semnele de inflamaţie sistemică,

   şi durerea musculară criteriilor Peter şi Bohan

   ACR (ECSICIT) si EULAR (2004) includ in MI: (i) DM; (ii) PM; (iii) Miozita cu incluziuni (Inclusion Body Myositis); (iv) Overlap myositis; (v) Miozita asociată neoplaziilor (ovar, pulmon, pancreas, stomac); (vi) Miopatiile necrotizante; (vii) Miozita juvenilă

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICA

   DIAGNOSTICUL POZITIV

   Se sprijină pe:

   1. a. elementele clinice

      •  scăderea forţei musculare, proximal, simetrică (evaluare prin Testarea manuală musculară ce apreciază forţa izometrică maximală- MMT si Indexul funcfional- FL2 ce masoară anduranţa);

      •  mialgia (25- 50% din pacienţi);

      •  manifestări cutanate, numai in DM (semn Gottron, rash heliotrop, eritem in şal sau V la nivelul toracelui, eritodermie, măini de masinist, leziuni periunghiale, calcinoză, sdr Raynaud);

      •  manifestări articulare: artralgii, artrita non- distructivă;

      •  manifestări pulmonare interstiţiale (in sd. antisintetazic);

      •  manifestări esofa*giene: disfa*gie, regurgitare;

      •  manifestări cardiace (niveluri crescute de CK- MB, miocardite, rata crescuta de IM);

      •  semne generale: febră, transpiraţii, fatigabilitate;

   2. b. elemente paraclinice

      •  sindrom biologic de inflamatie: VSH, CRP la valor mari;

      •  enzime musculare crescute: CK, LDH, aldolaza, trasaminaze (TGO, TGP); nivelurile foarte înalte de CK acompaniază de obicei formele miozitice cu Ac anti Jo-1 pozitiv, iar cele moderate sau normale se găsesc în miozita cu incluziuni si DM;

      •  explorarea imună permite identificarea a două clase de anticorpi, anticorpi nespecifici intâlniţi şi în alte stări patologice imune (AAN, Ac anti- Ro, anti- La, anti- Sm, anti- RNP) şi anticorpi specifici miozitei ce se dirijează spre ARN sintetaza citoplasmatică, spre proteinele citoplasmatice, spre ribonucleoproteine şi spre antigene nucleare:

        Ac anti-ARN sintetaza citoplasmatică / anticorpi antisintetaza (anti- aminoacil tRNA sintetaza- Jo-1, OJ, EJ, PL- 7, Zo) corelaţi cu răspuns incomplet la tratament si prognostic mai prost;

        Ac anti Signal Secognition Particle (Ac anti- SRP) corelaţi cu debut fulminant cu nivele mari ale CK, cu semne de necroză si regenerare pe preparatele bioptice dar cu minim infiltrat inflamator; răspund bine la tratamentul cu corticosteroizi dacă este iniţiat precoce;

        Ac anti helicaza nucleară (Mi-2) corelaţi cu prezenţa manifestărilor cutanate, răspuns bun la tratament şi prognostic bun pe termen lung.

      •  EMG: triada clasică exprimă creşterea iritabilităţii membranare, creşterea activităţii inserţionale şi fibrilatie spontană, scăderea amplitudinii şi duratei potenţialelor polifazice, descărcări repetitive;

      •  IRM clasic şi, mai ales, în spectroscopie ce evidenţiază edemul muscular;

      •  examenul histologic (muşchi şi piele) diferenţiază subclasele de MI. Tabloul histologic include necroza fibrei musculare, degenerare + regenerare, infiltrat inflamator. Diferenţa intre PM si DM o realizează tipul infiltratului şi localizarea lui, în interiorul fibrei sau perifascicular, în peretele vascular.

   Factori de prognostic negativ:

   • - iniţierea tratamentului la > 6luni de la debutul simptomelor

   • - afectarea cardiacă, boala interstiţială pulmonară

   • - disfa*gia

   • - slăbiciunea muşchilor respiratori

   • - slăbiciune musculară mare la prezentare

   • - asocierea neoplaziilor

   • - doar în unele studii vârsta

   Nu se corelează cu prognosticul: sexul, rasa, rashul, nivelul seric CK.

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   MANAGEMENT-UL PM/DM

   Tratamentul trebuie iniţiat imediat după stabilirea diagnosticului (bazat pe elemente clinice, nivelul creatinfosfokinazei serice, electromiografie, biopsie) si reţine aspecte farmacologice şi non-farmacologice.

   Obiectivele terapeutice sunt:

   •  ameliorarea forţei musculare, prevenirea apariţiei atrofiei musculare

   •  prevenirea dezvoltării complicaţiilor extra-musculare

   •  ameliorarea/ rezoluţia manifestarilor cutanate in DM

4. 4. RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTIC

   In prezent nu există un consens al societăţilor internaţionale EULAR/ACR asupra stabilirii unui ghid de tratament al bolilor inflamatorii musculare. Totuşi in epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice trebuie făcute pe baza nivelelor de evidenţă, concluzie a studiilor clinice.

   • ■ Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control

     randomizate,

   • ■ IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală

   • ■ III studii descpriptive (comparative, de corelaţie, caz control)

   • ■ IV raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

     p*rnind de la nivelele de evidenţa disponibile pentru fiecare abordare terapeutica, au fost clasificate gradele de recomandare in urmatoarele 4 categorii:

   • ■ A: studii consistente de nivel 1

   • ■ B: studii consistente de nivel 2-3

   • ■ C: studii consistente de nivel 4

   • ■ D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

   Intrucat poli/dermatomiozitele sunt boli rare, in literatură lipsesc studii clinice control-randomizate pe un număr mare de pacienţi; ca atare, majoritatea recomandărilor terapeutice vor avea nivel de evidentă IIB sau IIC.

   RECOMANDĂRI – Terapia iniţială Corticoterapia

   Se recomandă corticoterapie (CS) pt MII asociată cu scădere semnificativă a forţei musculare (Grad 1B).

   Se începe cu prednison 1 mg/kg/zi, fără a depăşi 80 mg/zi timp de 4- 6săptămâni.

   In formele severe de boală, se începe cu pulse-terapie cu metilprednisolon: 1000 mg/zi, 3 zile consecutiv (Grad 2C).

   Este recomandată scăderea CS la doza minimă eficace pe un interval de 9-12 luni (Grad 2C).

   Terapia imunusupresoare

   Este sugerată iniţierea terapiei imunosupresoare concomitent cu CS (Grade

   2C).

   Imunosupresoarele de primă intentie sunt MTX si AZT.

   Alegerea intre AZT si MTX este conditionată de o serie factori ce includ istoric de afectare hepatică sau afectare pulmonară, preferinţa pacientului, consumul de alcool.

   Este recomandată AZT la pacienţii cu afectare pulmonară interstiţială asociată miozitei, boală hepatică pre-existentă (Grad 2C).

1. 5. METODE DE TRATAMENT

1. I. PUSEUL INIŢIAL DE BOALĂ

   5.1.TRATAMENTUL FARMACOLOGIC

   5.1.1CORTICOTERAPIA

   Corticosteriozii (CS) in doze mari sunt indicaţia terapeutică de primă intenţie, deşi nu există studii placebo-controlate care să le demonstreze eficacitatea in PM/DM. Deşi nu a fost raportată creşterea ratei de supravieţuire prin adminstrarea de CS, consensul general atenţionează asupra ameliorarii forţei si prezervării funcţiei musculare.

   Nu există un regim standard pentru CS in MI, dar sunt valabile două principii generale: (i) iniţierea terapiei cu doze înalte pentru câteva luni până la controlul bolii;

   (ii) scăderea lentă la doza minima eficientă, durata totală a terapiei fiind între 9 şi 12 luni.

   Tratamentul obişnuit începe cu prednison în doza de 1mg/kg/zi p.o. (maximum 80-100 mg/zi), doză care se menţine timp de 4-6 săptămâni sub monitorizare continuă atât a răspunsului terapeutic (clinic şi biologic) cât şi a eventualelor efecte adverse. Menţinerea dozei de 1 mg/kg/ zi peste această etapă poate induce miopatie cortizonică. Ameliorarea clinico-bilogică apare de regulă la câteva săptămâni – maxim 3 luni. După 4-6 săptămâni doza de CS se scade; dacă nu a fost inregistrată ameliorare clinică şi biologică în acest interval este necesară asocierea unui agent imunosupresor. Nu există un regim standard de scădere a dozei CS in MI.Se preferă următoarea schemă: scădere cu 10mg/ săptămână până la doza de 40mg/zi care se menţine o săptămână apoi se scade cu 5mg/ săptămănă până la 20mg/zi, doză care se menţine o săptămână apoi se scade cu 2,5mg/săptămână până la doza de 10mg/zi care se menţine o săptămână apoi se

   scade cu 1mg/săptămână până la doza de 5mg/zi. Dacă se tentează întreruperea, doza se scade cu 1mg la fiecare 2 săptămâni.

   Monitorizarea în dinamică a nivelului creatinfosfokinazei şi forţei musculare (testing obligatoriu pentru quadriceps, flexorii coapsei , deltoid şi flexorii gâtului), a complicaţiilor extra-musculare şi toxicităţii la CS este absolut necesară. Recurenţa fenomenelor inflamatorii musculare ridică probleme de diagnostic legate de activitatea bolii versus toxicitate CS sau eroare de diagnostic.

   In anumite situaţii, debut acut/ sever, se preferă iniţial pulse-terapie cu metil- prednisolon, 1000 mg/zi i.v., 3 zile consecutiv pentru inducerea remisiunii şi apoi corticoterapie orală.

   Aspectele predictive pentru un răspus favorabil la corticoterapie sunt următoarele:

   •  pattern muscular proximal, difuz, brahio-cefalic, de scăderea forţei;

   •  asocierea cu mialgia;

   •  DM;

   •  valorile mari ale CK serice;

   •  prezenţa anticorpilor anti Jo-1.

     Aspectele predictive pentru un răspuns nefavorabil la administrarea corticoizilor sunt:

   •  pattern asimetric, focal de scădere a forţei musculare;

   •  etapa cronică a evoluţiei bolii;

   •  valoare normală sau moderat scazută a CK serice;

   •  prezenţa anticorpilor anti- SRP.

   In consecinţa acestei atitudini circa 80-90% din pacienţi sunt responderi şi doar 50- 75 % intră in remisiune; menţinerea remisiunii se realizează prin administrare de corticoterapie continuă în doze joase.

   Profilaxia osteoporozei trebuie instituită de la debutul corticoterapiei.

   1. 5.1.2. MEDICAŢIA IMUNOSUPRESOARE

      50% dintre PM/DM necesită asocierea medicaţiei imunosupresoare datorită efectelor adverse (miopatie CS)/ eşecului terapeutic la CS/ rezistenţei ala CS. Unii autori recomandă asocierea de la debut a imunosupresoarelor fie pentru a permite scăderea mai rapidă a dozelor de corticosteroizi prevenind apariţia efectelor secundare fie in cazul formelor severe de boală (cu afectare pulmonară, cu disfa*gie etc)

      Principalele medicamente imunosupresoare (IS) utilizate in PM/DM sunt metotrexat-ul (MTX), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina (Cs).

      MTX este utilizat de primă intenţie, cu doze de 5-25 mg săptămânal, în doză unică, de preferat injectabil (în anumite condiţii sunt necesare doze de până la 30-50 mg/săptămână); profilaxia cu acid folic 5 mg/săptămână, oral, de preferat nu în ziua de adminstrare a MTX, este absolut necesară. Ţinând cont de toxicitatea hepatică, de riscul de supresie medulară se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP in primele 6 luni, apoi la 3 luni . Datorită riscului de inducere a unei pneumonii interstiţiale nu e terapie de primă intenţie la cei cu afectare pulmonară. Are indicaţie mai ales în managementul manifestărilor cutanate refractare din DM la corticoterapie.

      AZT în doză de 1.5-3 mg/kg oral (100-200 mg/zi). Se preferă la pacienţii cu afectare pulmonară de tip interstiţial/ sindromul anti-ARNt sintetaza, dat fiind profilul de toxicitate pulmonară a MTX. Răspunsul terapeutic se instalează tardiv, in 4-6 luni. Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente menţionăm: intoleranţa digestivă, hepatoxicitatea, supresia medulară, de aceea se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP în primele 6 luni, apoi la 3 luni.

      CFM este mai rar utilizată, neexistănd date concludente asupra eficacităţii sale; se preferă adminstrarea in pulse-terapie lunară, dat fiind profilul de efecte adverse, mai ales pentru formele cu afectare pulmonară şi manifestări vasculitice.

      Durata optimă a terapiei imunosupresoare nu este bine statuată. Se acceptă întreruperea intr-o primă etapă a CS, înainte de MTX sau AZT. In condiţii de instalare a remisiunii clinice, se scade lunar doza de imunosupresor pe un interval de 6 luni.

   2. 5.1.3. TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE IV (IGIV)

      IGIV (i) reprezintă terapia de linia a doua în asociere cu CS pentru formele refractare de DM, cu răspuns sub-optimal la CS (grad de recomandare B); (ii) se recomandă în asociere cu medicaţia imunosupresoare ca metodă de scădere a CS in DM (grad C); (iii) nu se recomandă ca monoterapie in DM (good clinical practice point); (iv) în forme severe de DM, cu prognostic vital, este considerată terapie de prima linie, alături de alte imunosupresoare (good clinical practice point).

      IVIG reprezintă una din opţiunile terapeutice în PM non-responsivă la terapia imunosupresivă de primă linie (grad C).

   3. 5.1.4. PLASMAFEREZA

      Se poate aplica în condiţiile unui răspuns inadecvat la terapia CS, IS, IGIC.

   4. 5.1.5. TOPICE PE BAZĂ DE CORTIZON, CREME FOTOPROTECTOARE sunt

      utilizate in DM.

   5. 5.1.6. TERAPIA BIOLOGICĂ CU ANTICORPI ANTI-CD20

      Eficacitatea rituximab-ului în MI este demonstrată într-o serie de trialuri clinice, fiind necesare însă studii suplimentare pentru validarea sa în schema de tratament a PM/DM.

2. II. TRATAMENTUL RECURENŢELOR ŞI FORMELOR REZISTENTE LA TERAPII CONVENŢIONALE

RECURENŢA este definită ca puseu nou de boală după obţinerea remisiunii terapeutice.

1. A. Recurenţa în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison>10mg/zi (grad de recomandare 2C)

   • - asocierea unui imunosupresor de tipul MTX sau AZT dacă acesta nu a fost folosit iniţial

   • - dacă un imunosupresor de tipul MTX sau AZT a fost folosit iniţial recăderea va fi tratată ca rezistenţa la tratament; concomitent se creşte doza zilnică de Prednison la 1mg/kg

2. B. Recurenţa în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison:S10mg/zi (grad de recomandare 2C)

   • - creşterea dozei de Prednison la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în funcţie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg/zi

   • - creşterea dozei imunosupresorului de tipul MTX sau AZT la doza maximală Doza de cortizon se va scădea mai lent ca în puseul iniţial al bolii.

3. C. Recurenţa in contextul unui tratament de fond cu imunosupresie dar fară corticoterapie (grad de recomandare 2C)

   • - reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în functie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi

   • - switch intre imunosupresoare

     Acest tip de recădere va fi privit ca rezistenţa la tratament.

4. D. Recurenţa in absenţa unui tratament de fond (grad de recomandare 2C)

   • - reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită in funcţie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi

   • - de regulă este recomandată şi asocierea unui imunosupresor.

     REZISTENŢA LA TRATAMENT este definită ca răspunsul insuficient la terapiile convenţionale (corticoterapie, MTX sau AZT).

     Rituximab –grad de recomandare 2B

     • - există studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului antiCD20 ce permit recomandarea acestuia ca terapie de linia intăi pentru formele rezistente, totuşi numărul mic de studii şi de pacienţi impun studii controlate prospective; de asem*nea, nu există consens asupra schemei terapeutice

       -

       Imunoglobuline iv – grad de recomandare 2B

     • - exista studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului cu Igiv ce permit recomndarea acestuia ca terapie de linia a doua pentru formele rezistente, totuşi numărul mic de studii şi de pacienţi impun studii controlate

       prospective; de asem*nea, nu există consens asupra schemei terapeutice

       Deşi dintre toate terapiile folosite pentru tratamentul formelor refractare de PM/DM imunoglobulinele iv beneficiază de studii clinice randomizate, ele sunt considerate totuşi de linia a doua datorită preţului prohibitiv şi a faptului că durata remisiunii este mai mică decăt cea indusă de Rituximab.

       Analogi de calcineurină ( Ciclosporina.Tacrolimus) – grad de recomandare 2C

     • - studii mici arată posibile beneficii, mai ales pentru formele cu afectare pulmonară

       Mycophenolat de mofetil

     • - a se lua în considerare riscul crescut de infecţii oportuniste

       Ciclofosfamida – grad de recomandare 1C

     • - in absenţa vasculitei şi a afectării pulmonare este o optiune terapeutică pentru formele refractare la alte terapii de linia a doua

     • - doze între 600-800mg/m² PEV lunar minim 6luni

       Inhibitori de TNFalpha – grad de recomandare 2C

     • - nu există dovezi convingătoare care să ateste vreun beneficiu; vor fi folosiţi doar dacă toate celelalte opţiuni terapeutice au eşuat

       Terapii combinate – grad de recomandare 2C

     • - MTX max 25mg/săptămână + AZT 100-200mg/zi

     • - MTX + Leucovorin la 2săptămâni 6 luni

     • - Opţiune terapeutică de ultimă linie

     • - Risc crescut de sumare a efectelor secundare

Rash refractar : tacrolimus topic, Hidroxiclorochina, asociere de Hidroxiclorochina şi clochina sau Hidroxiclorochina si quinacrina, Mycophenolat 1,5g/zi sau Rituximab 375mg/ m² PEV săptămânal 4 doze

5. 2.TRATAMENUL NON-FARMACOLOGIC

1. 5.2.1. PROGRAM DE REEDUCARE MUSCULARĂ adaptat valorilor testului muscular, contribuie la refacerea performanţelor (studii observaţionale).

   Secvenţialitatea si intensitatea programelor este dependentă de etapa evolutivă şi severitatea suferinţei musculare: în perioadele acute se impune repausul muscular şi exerciţii fizice pasive pentru prevenirea contracturilor; ulterior activitatea fizică se realizează la niveluri progresive, iar exerciţiile sunt puţin viguroase şi urmăresc menţinerea flexibilităţii şi mobilităţii musculare. Treptat programul se adaptează cu exerciţii care urmăresc performanţele musculare, forţa si anduranţa.

   Programele de fizioterapie si recuperare cu aplicabilitate precoce sunt esenţiale pentru prevenirea dezvoltării contracturilor musculare; în stadiile avansate se adresează ameliorării funcţiei musculare.

2. 5.2.2. Educaţia pacientului privind boala, medicaţia şi răspunsul la tratament

PM/DM prezintă risc crecut de dezvoltare a infecţiilor oportunistice dat fiind medicatia CS si IS, cea mai frecventă si cu potential letal fiind infectia cu Pneumocystis. La pacienţii trataţi cu doze înalte de CS şi alt IS se recomandă profilaxia acestor infecţii cu 160 mg de trimethoprim si 800 mg de sulfamethoxazol (atenţie la potenţialul de antifolat!).

6.2. SARCINA SI PM/DM

Există puţine date referitoare la consecinţele bilaterale ale sarcinii in PM/DM: nu au fost demonstrate efecte consistente ale sarcinii asupra activităţii PM/DM şi nici particularităţi legate de consecinţele fătului. CS si AZT sunt relativ sigure în sarcină.

1. 7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII şi a răspunsului la tratament este obligatorie şi constă din evaluarea periodică a forţei musculare, fenomenelor cutanate, determinarea enzimelor musculare serice şi efectuarea EMG-ului, la nevoie repetarea biopsiei musculare, eventual RMN.

Tratamentul cortizonic în doză mare mai ales poate induce miopatia cortizonică, ce se recunoaşte clinic (lipsa de răspuns pozitiv a forţei musculare sau chiar agravarea deficitului), biologic (nivel crescut al CK), EMG şi bioptic (atrofia fibrelor de tip II) fapt ce impune în primul rând suprimarea administrării şi continuarea terapiei doar cu imunosupresoare sau imunoglobuline iv.

BIBILOGRAFIE SELECTIVĂ

•  Alexanderson, H, Lundberg, IE. The role of exercise in the rehabilitation of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:164.

•  Amato AA, Barohn, Evaluation and treatment of inflammatory myopathies, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1060-1068

•  Bronner, IM, van der, Meulen MF, de Visser, M, et al. Long-term outcome in polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1456.

•  Dimitri D, Inflammatory myopathies: diagnosis and classification, Press Med 2009, 38 (7-8): 1141-63

•  Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B, EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893-908.

•  Miller ML, Rudnicki SA, Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults, www.uptodate.com/online

•  Oddis (2000) Curr Opin Rheumatol 12(6):492

•  Wiendl h, Idiopathic Inflammatory myopathies: current and future therapeutic options, Neurotherapeutica 2008, 5(4): 548-57

Anexa nr. 7

GHID TRATAMENT ÎN SCLERODERMIA SISTEMICĂ

1. 1. INTRODUCERE

2. 2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

4. 4. RECOMANDĂRI EULAR

5. 5. METODE DE TRATAMENT

   1. 5.1 Principii generale

   2. 5.2 Tratamentul afectării cutanate

   3. 5.3 Tratamentul sindrom Raynaud

   4. 5.4 Tratamentul afectării gastrointestinale

   5. 5.5 Tratamentul afectării musculoscheletale

   6. 5.6 Tratamentul fibrozei pulmonare

   7. 5.7 Tratamentul crizei renale sclerodermice

   8. 5.8 Tratamentul afectării cardiace

   9. 5.9 Tratamentul hipertensiunii pulmonare

6. 6. MONITORIZAREA EFICACITAŢII ŞI A RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC

1. 1. INTRODUCERE

   Sclerodermia este o boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin fibroză si leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensivă este precedată de anomalii complexe vasculare funcţionale si structurale si inflamaţie perivasculară. Manifestările variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor interne ca pulmon, inimă, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie severă.

   Afectează grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecventă la femei.

   Este o boală rară , incidenţa estimată a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.

   Etiologia bolii nu este cunoscută, o serie de factori fiind consideraţi de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscută .Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaţia şi producerea excesivă de colagen in tegument si organele interne cu distrugerea arhitecturii normale si disfuncţie tisulara organică reprezintă elementele definitorii ale bolii. Dacă celula efectorie este fibroblastul,

   responsabilă de producţia excesivă de colagen, celula endotelială, este implicată în etapele iniţiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menţionate.

   Gravitatea bolii rezultă din afectarea organică şi funcţională a unui număr mare de aparate şi sisteme cu numeroase complicaţii (ulceraţii, gangrenă, hipertensiune pulmonară, fibroză pulmonară, fibroză miocardică, criza renală sclerodermică, sindroame de malabsorbţie etc). În plus, afectarea cutanată are un important impact funcţional, social şi asupra calităţii vieţii pacienţilor.

2. 2. EVALUARE CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ

   Diagnosticul pozitiv se bazează pe îndeplinirea unui criteriu major şi două criterii minore dintre cele propuse de ACR:

   • - criteriul major: scleredem proximal de articulaţiile metacarpo sau metatarsofalangiene

   • - criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulpă degete; fibroza pulmonară bibazală

     Evaluarea clinică iniţială are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a gradului de implicare şi severitatea afectării viscerale cu implicaţii terapeutice si prognostice . Se recomandă evaluări periodice complexe pentru un diagnostic cât mai precoce .

     •  evaluarea cutanată:

       • - scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se corelează cu criza renală sclerodermică, mortalitate crescută şi afectarea calităţii vieţii)

       • - ulceraţii digitale

     •  evaluarea vasculară : capilaroscopie

     •  evaluarea musculoarticulară:

       • - radiografii

       • - echografie părţi moi

       • - enzime musculare, EMG, biopsie musculară

     •  Evaluarea pulmonară:

       • - istoric, examen fizic

       • - probe funcţionale respiratorii, factor de transfer alveolo- capilar (reevaluate anual)

         • - Tomografie computerizată cu rezolutie înaltă (cea mai sensibilă şi specifică metodă pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)

         • - lavaj bronhoalveolar ( evaluarea citologiei inflamatorii)

     •  Evaluare cardiovasculară:

       • - istoric, examen fizic

       • - electrocardiograma

       • - echografie cardiacă (Revaluare la 6 luni)

       • - cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii pulmonare)

     •  Evaluarea afectării gastrointestinale :

       • - istoric, examen fizic

       • - manometrie, pHmetrie esofa*giană

       • - endoscopie digestivă superioară

       • - teste de malabsorbţie (Dxiloza, steatoree)

     •  Evaluarea renală:

       • - monitorizare săptămânală a TA

       • - funcţia renală

       • - examen oftalmologic (fund de ochi)

     •  Sindrom inflamator

     •  Nivel seric al complementului

   In afară de stabilirea gradului de afectare viscerală în evaluarea iniţială a pacienţilor mai sunt recomandate:

   • - determinarea autoanticorpilor asociaţi bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelaţi cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelaţi cu risc crescut de criză renală sclerodermică)

   • - stabilirea subsetului bolii : formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supravieţutire 70-80% la 5ani) şi apariţia fibrozei pulmonare şi crizei renale sclerodermice ; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai mică (supravieţuire 90% la 5ani) , complicate frecvent cu hipertensiune pulmonară în a doua decadă de evoluţie a bolii.

   Sunt consideraţi factori de prognostic negativ:

   • - vârsta avansată

   • - sexul masculin

   • - statutul socioeconomic precar

   • - afectarea de organ (TLCO<40%, criza renală sclerodermică, sindromul de malabsorbţie, insuficienţa cardiacă , crepitaţiile tendinoase, aritmiile etc)

   • - sindromul inflamator persistent

   • - hipocomplementemia

   • - anemia recent instalată

3. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI

   Sclerodermia este una dintre afecţiunile reumatologice cu cea mai ridicată mortalitate având în vedere heterogenitatea clinică şi multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este ţintit în principal în funcţie de afectarea de organ. In pofida numeroaselor progrese făcute totuşi în ultimii ani în rândul terapiilor vasodilatatoare , niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globală şi să influenţeze semnificativ evoluţia şi extensia fibrozei.

   In alegerea metodelor terapeutice trebuie ţinut cont de

   • - heterogenitatea clinică a bolii

   • - screening periodic pentru decelarea precoce a complicaţiilor viscerale şi iniţiere tratament adecvat

   • - subsetul bolii, stadializarea şi severitatea bolii

4. 4. RECOMANDĂRI EULAR

   Terapia optimă a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece patogeneza este neclară, iar pe de altă parte boala este rară şi heterogenă, afectând multiple organe şi sisteme.

   În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament ţin cont de nivelele de evidenţă rezultate din studii clinice şi /sau pe opinia experţilor, după cum urmează:

   •  Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,

   •  Ib- studii clinice control randomizate,

   •  IIa - studii clinice controlate,

   •  Iib - terapie cvasiexperimentală

   •  III - studii descpriptive (comparative, de corelaţie,caz control)

   •  IV - raportări , opinia/experienţa clinică ale experţilor

   Pentru recomandările de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de evidenţă